肿瘤

儿童颅脑肿瘤的发病、诊断和治疗

作者:首都医科大学三博脑科医院 林志雄 来源:中国医学论坛报 日期:2015-11-25
导读

         儿童颅脑肿瘤不是成人的“缩影”,儿童颅脑肿瘤从流行病学、好发类型、部位、肿瘤来源、诊断、治疗和预后上,均与成人存在明显差异。我们呼吁加强对儿童颅脑肿瘤的关注。

        您知道么?儿童颅脑肿瘤的发生率和死亡率居儿童肿瘤的第2位!

        当人们初次接触这一数据时,往往第一反应是惊讶。目前儿童颅脑肿瘤被忽视,在很大程度上与小儿神经外科学科发展相对滞后有关。由成人神经外科医生兼治疗的儿童患者常被归到综合性医院的神经外科患者中,而由儿童医院小儿外科医生或小儿神经外科医生治疗的患者的情况则常常是脑先天性疾病多于脑肿瘤。这两种因素的存在使得儿童脑肿瘤的发病率未能引起大家的足够注意。儿童颅脑肿瘤不是成人的“缩影”,儿童颅脑肿瘤从流行病学、好发类型、部位、肿瘤来源、诊断、治疗和预后上,均与成人存在明显差异。我们呼吁加强对儿童颅脑肿瘤的关注。

        ■典型病例

        患儿,女,7岁,体型偏瘦小,看上去只像四五岁。身高1.1米左右,体重只有13公斤。据家长介绍,今年6月中旬,患儿走路出现了异常表现,有时走路好像踩在棉花上,有时走路步子会越来越快,自己无法控制向前冲,直至摔倒在地。父母开始没有在意,以为孩子太虚弱了,便给孩子加强营养,可是没多久,患儿情况越来越严重,吃饭没有食欲,乏力,双眼也突出,视力迅速下降。于是,父母带着患儿到浙江当地医院就诊。大脑磁共振成像(MRI)资料显示出大脑中有一个10cm大小的脑肿瘤,合并脑积水,且肿瘤位置很深,周围脑组织都是重要功能区,手术风险非常大,残疾和死亡风险极高,医院当即表示这样的手术难以完成,建议放弃。后来家长又带着患儿相继到浙江及上海的大医院就诊,结果“如出一辙”。

        我们接诊这例患儿之后,通过手术将脑肿瘤进行了完全切除,术后病理最终结果显示患儿肿瘤为良性胶质瘤。

        儿童颅脑肿瘤的流行病学、部位及组织学特点

        流行病学数据

        儿童颅脑肿瘤的发病率较高,人群发病率为2~5例/10万人-年,占全年龄组颅脑肿瘤的5%~20%。随着影像技术在基层的普及,尤其是MRI技术得到普及,越来越多的儿童颅脑肿瘤被发现,甚至,不少在母亲孕期即被发现,故发病率实际较这些数据要高。但是,目前缺乏这方面的准确流行病学资料。15岁以下的脑瘤占全身各类肿瘤的40%~50%,远远高于成人脑瘤的发病率。

        儿童时期各年龄段均可发病,不同类型肿瘤有其好发年龄,年龄最小的为胎儿,多数好发于10岁以前。一般高发年龄为5~8岁,此年龄段之前随年龄的增加而发病率增高,此年龄段之后随年龄的增加而发病率减少。婴幼儿期发病率不足儿童脑瘤总数的10%。

        此外,肿瘤类型与年龄也有关。如1岁以内,以侧脑室和第三脑室肿瘤多见;学龄期则以中线和后颅窝肿瘤多见,如颅咽管瘤,松果体区肿瘤和髓母细胞瘤等。其中,毛细胞型星形细胞瘤为3岁以上儿童最常见的脑肿瘤,其年龄修正后发病率为0.8例/10万儿童-年,约2/3的毛细胞型星形细胞瘤发生于小脑。而多形性胶质母细胞瘤在儿童中的发生率较间变性星形细胞瘤高出1.5倍,但其在儿童中的发生率比成人低100倍。由于不常发生,对于儿童,间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤通常被概括为“高级别”胶质瘤,有时无法形成具体的数据分析。

        从性别上来说,男孩的儿童颅脑肿瘤发生率稍高于女孩,如男性在松果体区肿瘤生殖细胞瘤中占绝对优势。而髓母细胞瘤、室管膜瘤和小脑星形细胞瘤发生率也是男性高于女性。女性只有少数肿瘤占优势,如鞍上生殖细胞瘤。

        部位特点

        成人脑瘤有70%~75%发生在幕上,而儿童肿瘤则有50%~60%发生在幕下。但是,也有的单位因专长于某一疾病,而出现统计数据与上述文献中数据不同,如一些单位专长是颅咽管瘤、第三脑室肿瘤,致幕上肿瘤发现率反而高于幕下。

        儿童幕上肿瘤多在中线(第三脑室、鞍区)及大脑半球;而幕下肿瘤多在第四脑室、小脑蚓部及小脑半球。此外,脑干胶质瘤90%发生于儿童,且发病率较高,其中超过90%因呈弥漫性生长而不宜手术,常常在门诊确诊后直接转去接受放疗。这部分患者未被统计在内,因此脑干肿瘤的发病率远不符合实际。

        不过,随着规范化治疗的进展、接受手术的患儿越来越多,明确病理诊断的病例数近年来已明显增加。不过,成人发病率较高的桥脑小脑角肿瘤在儿童中极为少见。

        组织学类型特征

        儿童颅脑肿瘤组织学类型与成人有明显不同。脑膜瘤在成人中占20%,在儿童中占1%~1.2%。垂体瘤在成人中占10%~15%,在儿童中仅占0.8%,极少见。但近年来因MRI的普及,一些早熟儿童接受MRI检查时,常有影像医生因垂体异常信号而诊断垂体瘤,这显然是不严肃的,也给家属及儿童带来极大心理压力。笔者几乎每次门诊都会遇到。神经鞘瘤在成人中占8%,在儿童中占0.4%~0.6%,常并发于神经纤维瘤。髓母细胞瘤在成人中发病率仅为2%,但儿童中占明显优势,与其他胚胎性肿瘤共约占儿童肿瘤的25.7%。胶质瘤占全年龄组脑肿瘤的40%~45%,而在小儿中约占脑肿瘤的56.4%,有的报道甚至高达70%~80%。儿童颅咽管瘤和松果体瘤发病率分别为4%和1.35%,但这些肿瘤在成人中发病率较低。成年脑肿瘤发生率每年增长1%~2%,但在儿童中未见报道。此外,儿童颅脑肿瘤发病与人种也有关。北美小脑星形细胞瘤和髓母细胞瘤多见,我国和日本生殖细胞瘤和颅咽管瘤多见,白种人髓母细胞瘤比例明显高于黑种人。

        儿童颅脑肿瘤的病因、分子生物学特点

        可能的病因

        目前,儿童颅内肿瘤的病因并不十分清楚。①有些与胚胎残余组织的异位发育有直接关系,如颅咽管瘤、皮样囊肿等;②有些与遗传因素有关,如神经纤维瘤;③有些与成人类似,如基因突变、癌基因和抑癌基因的异常表达与脑肿瘤的发生有关;④另外还有一些则与化学物质的致癌作用、致癌病毒如乳头状瘤病毒的致癌性有关;⑤有的是在儿童接受某些治疗后诱发了另一种肿瘤的发生。不过,具体到某种儿童颅内肿瘤发生的确切原因,目前尚不能确定。尽管某些遗传性癌症综合征赋予了儿童颅脑肿瘤一定的遗传易感性,但是儿童颅脑肿瘤的发生发展也遵循了较为普遍的肿瘤发病观点――肿瘤是多种遗传因素的累积共同作用的结果,癌基因的活化与抑癌基因的失活是其重要因素。

        分子生物学特点●脑胶质瘤

        尽管儿童颅脑肿瘤的分子生物学研究远不如成人肿瘤那么深入,但是,广大研究者们对儿童脑胶质瘤的分子生物学研究还是开展了大量的探索工作。

        毛细胞型星形细胞瘤发生发展的遗传易感性

        毛细胞型星形细胞瘤的发生、发展具有某些遗传易感性,约15%的常染色体显性遗传性神经纤维瘤病1型(NF1)患者易发生毛细胞型星形细胞瘤,特别是视神经和视交叉的毛细胞型星形细胞瘤,以及弥漫性星形细胞瘤。相反,多达1/3的视束毛细胞型星形细胞瘤患儿患有NF1。

        MAPK

        有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号也出现在几乎所有散发的毛细胞型星形细胞瘤中。

        BRAF

        在迄今为止发现的毛细胞型星形细胞瘤最频繁的基因事件中,可以确认BRAF是儿童毛细胞型星形细胞瘤发病过程中重要的致癌基因。

        MGMT

        弥漫性星形细胞瘤在儿童中的发生率较毛细胞型星形细胞瘤低6~7倍,弥漫性星形细胞瘤恶性进展仅在约10%的儿童中被观察到,而在成年人这一概率为60%~70%。

        O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)后天沉默的发生率,是成人弥漫性星形细胞瘤中的另一常见事件,目前尚不能确定在儿童脑胶质瘤患者中也发挥作用。

        p53

        p53基因突变是健康成人低级别星形细胞瘤中最常见的基因改变,但在儿童中却并非如此。

        p53蛋白的变异和无功能蓄积是唯一常见的、在儿童和成人胶质瘤中发生频率相同的变异。

        在患儿中,p53基因高表达与低生存率显著相关。相对于高级别星形细胞瘤来说,p53突变几乎很少发生在低级别星形细胞肿瘤中。

        小儿胶质母细胞瘤虽然在组织学上与成人胶质母细胞瘤难以区分,但是其分子学特征与成人有很大不同。

        p53突变在成人的继发性胶质母细胞瘤中是一个标志性的分子生物学事件,而在儿童中却是常发生在原发胶质母细胞瘤中。

        p16与Rb途径失活在成人胶质母细胞瘤中,约有85%的肿瘤有p16基因变异,从而在功能上使Rb途径失活。相对而言,我们只有在不到25%的小儿胶质瘤中观察到了Rb肿瘤抑制途径的失活。

        微卫星不稳定性

        对成人而言,高级别胶质瘤中微卫星不稳定性出现普遍缺失。而对于儿童来说,大约25%的间变性星形细胞瘤显示微卫星不稳定表型,这将导致不同DNA错配修复基因的突变。

        EGFR

        表皮生长因子受体(EGFR)基因的异常扩增是成人胶质瘤中最常见的基因改变,其中包括成人原发性胶质母细胞瘤,但是其在儿童肿瘤中却较少见(<10%)。不过,EGFR免疫反应增强可见于80%的儿童肿瘤,提示了这种基因活化的不同机制。

        PTEN

        同样,在成人原发性胶质母细胞瘤中可出现PTEN抑癌基因在10q23位点上的高频突变,但在儿童胶质母细胞瘤中却很少有这样的突变。虽然多达80%的儿童胶质母细胞瘤的10q23位点上出现亨利氏袢,但是纯合子缺失只出现在少数病例中(约8%)。如果发现有PTEN基因突变,则预示着儿童肿瘤患者不良的预后。

        其他

        近来,我们通过比较胶质母细胞瘤mRNA表达谱在儿童和成人中的差异发现,儿童胶质母细胞瘤细胞可分两组亚群:一组与MAPK和AKT通路的活化有关,患者预后很差;而另一组MAPK和AKT信号未激活,患者预后较好。而且,后者与成人胶质母细胞瘤存活期较长患者的基因组指纹特征并不同。在同一项研究中,YBX1过表达特异性出现于儿童胶质母细胞瘤,这预示这些肿瘤中EGFR过表达的一个新的机制。

        分子生物学特点●其他

        儿童室管膜瘤通常局限于第四脑室,而脊髓室管膜瘤在儿童中少见[2型神经纤维瘤病(NF2)患者除外]。发病高峰在4岁以下年龄组(5.2例/100万人),男性通常为女性的两倍。

        NF2患者一般发生脊髓室管膜瘤,而弥漫性星形细胞瘤与毛细胞型星形细胞瘤则较少见。约5%的NF2与脊髓室管膜瘤发生有关,已有报告显示染色体不稳定在年轻患者室管膜瘤的发生中是独立事件。

        随着比较基因组杂交(CGH)辨析度的提高,有研究发现93%小儿室管膜瘤DNA拷贝数异常,在同一研究中也发现1q染色体的获得和EGFR的过表达可作为患者不良预后的新的分子标志物。

        此外,人端粒酶逆转录酶(hTERT)蛋白表达增加与不良预后有关。最近,在6q25.3位点上被确认出室管膜瘤的一个潜在的、可提示良好预后的指标,其中大部分发生在儿童。

        遗憾的是,常规分子诊断尚未在小儿神经病理学中建立。不过,一些分子生物学指标的检测应该在小儿神经病理学中获得重视。此外,近年来随着分子病理学的进步,可以实现对儿童髓母细胞瘤进行新的分型。

        ■影像学资料分享

        1患儿,男,11岁,主诉:头晕4月余,加重伴行走不稳1月。诊断:脑干胶质瘤,术后病理提示为胶质母细胞瘤。术后患者神志清楚,言语流利,左额纹、鼻唇沟变浅,左咽反射减退,右侧肢体肌力4级。目前接受放疗及化疗。

        2患儿,男,12岁,主诉:视路胶质瘤术后2年余,10天前突发意识障碍1次。诊断:视路复发星形细胞瘤伴卒中。术后患者神志清楚,言语流利,左眼光感,右眼视力0.6,瞳孔左:右为2mm:5mm,左光反射消失。

        儿童颅脑肿瘤的早期诊断与临床特点

        早期诊断

        儿童颅脑肿瘤早期诊断较成人难,与下列因素有关:小儿不能或不会正确表达不适;脑瘤使颅内压增高常通过头颅增大来代偿,与颅缝或前囟未闭易混淆,使症状出现较迟,常无法引起家属注意;即使就诊,常因患儿哭闹使阳性体征难以被发现;医生判断也较困难;此外,儿童神经内外科在我国仍不普及,儿童脑瘤患者分散在各医院儿科就诊,这些医院多缺乏对儿童脑瘤特殊性的认识,故早期诊断比较困难。临床上被误诊情况“五花八门”,其中最常见是胃肠道疾病。近十年来随着小儿神经外科的发展,无创性检查如CT、磁共振成像(MRI)等检查设备的普及,小儿脑瘤误诊机会已大为减少。

        临床特点

        好发部位儿童颅内肿瘤好发于中线及后颅窝,另一特点是肿瘤巨大(上图)。儿童颅内肿瘤与成人一样,可分为一般症状(颅内压增高所致)和局限性定位体征(肿瘤对脑组织局部压迫和破坏所致)两类。但是,儿童肿瘤常位于中线及后颅窝,早期阻塞脑脊液循环通路,加上后颅窝容积小,故早期易产生头痛、呕吐等症状。另一方面,成人颅骨已骨性愈合,故颅内压增高很少有颅缝裂开,而小儿颅骨多为纤维性愈合,颅内压增高颅缝可裂开而使头颅增大来代偿,所以肿瘤体积十分巨大时才引起明显颅内压增高症状,故与成人脑瘤表现有不少差异。

        呕吐呕吐是儿童颅内肿瘤最常见表现,多在清晨发生,随着病情进展可发生于任何时间,呈间歇性和反复发作。小儿多表现为喷射性呕吐,约10%~12%呕吐先于头痛,即颅压不高但反复呕吐,这是因肿物生长在第四脑室底部的呕吐中枢。部分患儿常伴腹痛,因此在儿科以胃肠道疾病就诊的不在少数,尤其是在基层。

        头痛一般来说,大龄儿童可主诉头痛,婴幼儿对头痛说不清楚,可表现为烦躁不安,通过双手不断叩击头部或抓自己的头发和哭闹等方式来表达。

        视力减退视力减退在儿童脑瘤中较常见,但易被忽视,学龄期儿童多因看不清黑板字迹而座位前移才被教师发现,更小患儿在看不清玩具时才引起家属注意。正因为这一特点,儿童颅脑肿瘤常继发严重视神经萎缩,就诊时视力已很差,术后尽管颅压高已解除,但术后仅有少数患儿可改善,多数会恶化甚至失明,这一点明显有别于成人。

        颅内压增高颅内压增高严重者也可会出现头皮静脉扩张。如果颅脑肿瘤在凸面,较表浅且为良性而生长缓慢者,病变部位颅骨可局限性隆起。由于小儿颅脑肿瘤在后颅窝多见,肿瘤可直接延伸到枕骨大孔下或有慢性小脑扁桃体下疝,刺激颈神经造成颈部抵抗。有时患儿强迫使头颈部固定在某一位置。一旦出现强迫头位甚至强迫体位,随时可能因脑疝而危及生命,这是引发儿童颅脑肿瘤医疗纠纷的重要原因。

        小儿颅内压增高可表现为烦躁和易激惹,无原因哭闹,有时可表现为淡漠甚至嗜睡、精神差、脉搏减慢和血压增高。这说明已进入昏迷前期,应紧急降颅压处理。若不及时治疗则病情可突变,即意识昏迷,瞳孔散大,甚至呼吸停止。故意识状态的检查应十分细致,要抢在昏迷前处理才不致陷入被动。相对成人而言,小儿抽搐发生率较成人低,小儿脑瘤发生癫痫者仅占10%左右。

        生长发育生长发育异常则是儿童颅脑肿瘤的一大特点。颅咽管瘤可有生长发育迟缓的表现:个子矮小;第二性征不发育(外生殖器幼稚型);松果体区畸胎瘤和下丘脑错构瘤可有性早熟;垂体生长激素腺瘤可有巨人症。多饮多尿较成人多见,有时每日出入量达8000ml,几乎100%的鞍上生殖细胞瘤以此为首发症状,颅咽管瘤则发生率低且属晚期症状。

        发热及其他小儿颅脑肿瘤表现为发热,与小儿恶性肿瘤易发生出血、坏死及瘤细胞脱落在脑脊液中的刺激有关,加上小儿体温中枢调节不稳定,故有些脑瘤可有发热的表现。不少后颅窝肿瘤患儿较一般患儿眼睫毛长,或背后出现异常毛发,不过这种现象的发生机制目前并不十分清楚。

        诊断儿童脑肿瘤早期诊断的关键是对儿童颅脑肿瘤临床特点的认识,对怀疑有脑瘤的儿童应及时行CT和MRI检查。目前多有一个误解――常常以CT有辐射为由拒绝或延误CT检查,而MRI检查儿童常常需要麻醉,从而导致病情延误。

        儿童颅脑肿瘤的治疗及患者预后

        概述

        尽管儿童脑瘤的治疗有着与成人不同的规律,但总的看来仍包括手术、放疗和化疗。因恶性肿瘤生长的部位多为“要害”,患儿预后较成人差。然而,随着神经外科技术的进步,不少儿童颅脑肿瘤的手术全切除率获得空前的提高,术后在放疗及化疗的辅助下,疗效有了较大改善。有专职小儿神经外科医生开展小儿神经外科疾病的治疗工作已成为我国神经外科发展趋势。

        不可否认,影响儿童颅内肿瘤疗效的一个重要因素,与一些医生对儿童颅脑肿瘤缺乏深刻的理解有关。夸大手术风险及对预后的极端悲观,影响了手术的执行,家属常常受此影响,放弃治疗。其实手术是多数儿童颅脑肿瘤的首选疗法,能快速解决占位效应,明确肿瘤病理,为下一步放疗或化疗提供依据。但关键是小儿神经外科围手术期的处理要求高,如手术麻醉等,故手术难度大,能够高质量完成小儿颅脑肿瘤的治疗主要还是在大型神经外科中心,可随之而来的问题是――有些大型神经外科中心没有设立小儿科,而在儿童医院的神经外科,却缺乏完整的神经外科治疗团队。

        手术联合放疗及化疗

        目前,中低度恶性的大脑半球或下丘脑胶质瘤在全切后是否需要放疗一直存在争议。有人认为,对Ⅰ~Ⅱ级星形细胞瘤进行放疗基本无效。而有人认为放疗可延长生存期,对幕下小脑星形细胞瘤囊性者只切除瘤结节即可治愈,无需术后放疗,这早已是定论。儿童幕上星形细胞瘤术后5年生存率超过80%,有人报告囊实性小脑星形细胞瘤大部分切除后,即使不放疗也有很长生存期,小脑星形细胞瘤全切除者无论放疗与否,10年生存率皆大于90%。因此,一般建议对3岁以上未完全切除的星形细胞瘤局部给予放疗,有助延长生存期。

        儿童胶质母细胞瘤接受手术加放疗后生存期超过5年者不到10%,而儿童脑干胶质瘤适合手术者不到10%,桥脑及延髓肿瘤多为弥散性生长,效果较差,放疗对这种类型肿瘤是唯一的治疗方法,有时放疗后症状明显好转甚至消失,有个别可以长期不复发。但缓解很少超过2年,多在1年左右复发。中脑顶盖星形细胞瘤接受分流手术存活10年以上者达70%。

        替莫唑胺是目前成年胶质瘤患者辅助化疗的金标准,但迄今该药物并没有在儿童患者中表现出令人信服的疗效。

        对于鞍上或松果体区生殖细胞瘤,近年有许多文献提出可减量放疗或化疗,即局部放疗,其后辅助采用化疗,这样可避免全脑和全脊髓的放疗。但仍有人认为生殖细胞瘤的易播散性,仍以局部、全脑和脊髓轴的放疗更为有效。

        髓母细胞瘤对放疗也极为敏感,单纯接受手术而不接受放疗的患者多数在2年内复发,放疗的应用使这一恶性肿瘤患者的生存有了根本改变。如复发而不宜再接受放疗者可接受化疗。儿童髓母细胞瘤接受手术全切除联合术后放疗,5年生存率可达43%~51%,甚至现在可以高达80%,但是存活10年以上的髓母细胞瘤患者也应注意定期随诊。

        儿童室管膜瘤或室管膜母细胞瘤对放疗的敏感性远不如髓母细胞瘤。由于肿瘤“到处生长”,全切除比较困难,且肿瘤也有随脑脊液种植的特点,加上此肿瘤对放疗为中度敏感,所以有人主张除肿瘤局部外,对全脑及全脊髓轴也应该予以放疗,这样手术联合放疗的5年生存率为27%~58%,亦有报告效果较好者的5年生存率高达73%。

        其他未切除完全的胶质瘤(如少突胶质瘤和混合性胶质瘤等)术后应采用局部放疗,对垂体腺瘤和未彻底切除的脑膜瘤等均需采用放疗,手术全切除加放疗是延长生存期的关键。

        婴幼儿期的脑瘤对放射治疗的耐受性差,而且对3岁以内的脑瘤采用放疗,并发症和后遗症也是担忧之一,因此多主张术后先化疗,先推迟复发1~2年,待患儿4岁后再进行放疗较为妥当。儿童期放疗可造成生长激素分泌不足,使患儿生长发育迟缓,另一方面,放射线可造成脱髓鞘而影响患儿智力减退和智商降低,造成认知功能差,学习有一定困难。个别甚至可能出现放射后的致瘤作用。

        因小儿在操作时多不能合作,且肿瘤体积较大,故立体定向放射外科的应用范围受到很大限制,但是对大龄儿童患较小肿瘤或术后残余肿瘤可尝试采用。放射性同位素的内放疗多应用于囊性颅咽管瘤或复发颅咽管瘤。

        化疗除了应用于不适宜放疗的婴幼儿恶性颅内肿瘤外,也可用于儿童颅内恶性肿瘤术后与放疗协同进行。对髓母细胞瘤术前或术后脑室内或脊髓有播散者首选化疗。此外,胶质瘤免疫治疗和基因治疗等尚在研究阶段,还尚未正式应用到临床。

        儿童颅咽管瘤显微镜下全切除者仍有复发危险,有人报告全切未放疗者10年复发率为19%,而加用放疗者为0,故无论肿瘤切除程度如何,术后皆需放疗。

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