肿瘤

ASH2015:骨髓增殖性肿瘤研究进展

作者:中国医学科学院血液学研究所血液病医院 李冰综述 肖志坚审校 来源:中国医学论坛报 日期:2016-01-08
导读

         第57届ASH年会于12月5日在美国奥兰多举行,会议有关骨髓增殖性肿瘤(MPN)诊疗的研究进展主要有两方面:其一,应用第二代测序初步揭示了真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)非起始基因突变谱系及其临床意义;其二,Janus激酶(JAK)抑制剂和抗纤维化新药的临床试验结果的更新。

        第57届ASH年会于12月5日在美国奥兰多举行,会议有关骨髓增殖性肿瘤(MPN)诊疗的研究进展主要有两方面:其一,应用第二代测序初步揭示了真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)非起始基因突变谱系及其临床意义;其二,Janus激酶(JAK)抑制剂和抗纤维化新药的临床试验结果的更新。

        MPN非起始基因突变谱系的研究

        JAK2、钙网蛋白(CALR)和骨髓增殖性白血病病毒癌基因(MPL)突变被认为是MPN的起始基因突变,其他基因突变被称为亚克隆突变。在本届会议上,国际多个中心报告了采用第二代测序技术对PV、ET和PMF患者基因突变谱系及其临床意义的最新研究。

        特费里(Tefferi)等采用目的基因全外显子捕获测序技术,研究了PV、ET和PMF患者的亚克隆基因突变谱系并对其临床意义进行了初步探索(摘要号354和摘要号350)。结果显示,44%的PV患者具有1种及以上突变,其亚克隆基因突变谱系为:TET2(18%)、ASXL1(11%)、SH2B3(5%)、SF3B1(3%),SETBP1、IDH2、DNMT3A、CEBPA、CSF3R、SUZ12、SRSF2、ZRSR2、TP53、CBL、NRAS、RUNX1、KIT、PTPN11和FLT3等基因的突变检出率≤2%。RUNX1突变是PV的独立不良预后因素,ASXL1、IDH2、RUNX1和KIT突变为继发纤维化的高危因素。46%的ET患者具有1种及以上突变,其亚克隆基因突变谱系为:TET2(13%)、ASXL1(11%)、DNMT3A(6%)、SF3B1(5%)、CEBPA(4%),Tp53、SH2B3、EZH2和CSF3R基因的突变检出率≤2%。EZH2和Tp53突变是ET的独立不良预后因素,SETBP1和SF3B1突变是继发纤维化的高危因素。83%的PMF患者具有1种及以上突变,其亚克隆基因突变谱系为:ASXL1(36%)、TET2(18%)、SRSF2(17%)、U2AF1(17%)、ZRSR2(11%)、SF3B1(10%)、DNMT3A(9%)、CEBPA(9%)、Tp53(7%)、CBL(5%)和IDH1/2(5%)。ASXL1、CBL、RUNX1和SRSF2基因突变是PMF的独立不良预后因素。

        古列尔梅利(Guglielmelli)等报道了PMF骨髓纤维程度与亚克隆基因突变和预后的相关性,纤维化程度与高危基因(ASXL1和EZH2)突变显著相关(P和P=0.01),骨髓纤维化(MF)2/3级纤维化是独立于国际预后积分系统(IPSS)危险度分组、亚克隆基因突变预后分组和突变数目及起始基因突变的独立不良预后因素[P=0.01,风险比(HR)=3.8,95%可信区间(CI)1.4~10.6](摘要号351)。

        以芦可替尼(Ruxolitinib,RUX)为代表的JAK抑制剂正逐渐成为中高危MPN患者治疗的一线选择。基因突变能否精准预测JAK抑制剂的疗效亦成为研究热点。Guglielmelli等报道了接受JAK抑制剂(RUX67例,fedratinib8例)的MPN患者治疗前和治疗过程中起始基因突变负荷及亚克隆基因突变对于疗效预测的价值。总体而言,患者基因突变缺乏对JAK抑制剂疗效的有效预测,仅在PV和ET患者中,治疗前亚克隆基因突变的数目(P=0.04)、ASXL1(P)和NFE2(P=0.03)突变对于缩小脾脏体积具有一定预测效力(摘要号353)。

        JAK抑制剂和其他新药的研究进展

        RUX单药和RUX为基础的多药联合方案

        Janus激酶-信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)通路的异常活化被认为是绝大多数PV、ET和PMF的分子发病机制。RUX是一种强效JAK1/JAK2选择性抑制剂,是美国食品与药物管理局(FDA)批准上市的第一个JAK家族抑制剂,已有数据证实该药可显著改善患者的生存质量并延长其总生存期(OS),被推荐为IPSS中危-2和高危组PMF、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症继发骨髓纤维化[阳性预测值-骨髓纤维化(PPV-MF)和正电子发射体层摄影-骨髓纤维化(PET-MF)]患者治疗的首选药物。本届ASH年会对相关临床试验的最新随访结果进行了报道。

        哈里森(Harrison)等报道的COMFORT-2最新5年最终结果(摘要号59)显示,RUX组中26.7%(39/146)的患者和从现有最佳治疗组(BAT组)交叉至RUX组的24.4%(11/45)患者完成了5年RUX治疗。RUX组(146例)中53%的患者脾脏体积缩小超过35%,中位治疗反应持续时间为3.2年。JAK2V617F突变的患者中,3年JAK2突变负荷下降>20%者约占1/3。15.8%患者骨髓纤维化程度得到不同程度的改善,32.2%患者纤维化程度稳定。RUX组较BAT组死亡率下降33%(HR=0.7,95%CI0.4~1.0;P=0.06),两组的5年预期生存率分别为56%和44%。两组OS并无显著差异,这可能与从BAT组交叉至RUX组患者的OS获益有关。如后续研究能够验证上述观点,将进一步证实RUX较BAT显著延长患者OS的作用。此外,长期使用RUX的安全性与既往临床试验报道结果一致。

        塔瓦雷斯(Tavares)等报道了作为COMFORT试验补充的单臂、多中心的JUMPⅢ期临床试验结果(摘要号2799),JUMP试验共入组了26个国家的2233例MF患者,是目前入组患者数最多的RUX临床试验。与COMFORT试验相比,JUMP纳入中危-2和高危不伴脾肿大及中危-1伴脾肿大超过肋下5cm的患者,同时将血小板入组标准降至50×109/L,进一步扩大了受试者群体。研究显示,脾肿大患者24周和48周时分别有57.2%和62.0%的患者脾脏长度缩小超过50%,22.9%和19.0%的患者脾脏长度缩小25%~50%。RUX对于伴或不伴明显脾肿大的MF患者均可改善其临床症状,48周有效率分别为43.2%和36.1%。该试验再次验证了RUX治疗MF的安全性及缩脾、改善全身症状的有效性。这一扩大适用范围的研究结果值得期待,有望为较低危的MF患者及早应用JAK抑制剂、提高生活质量和延长生存期提供有力的循证医学证据。

        古普塔(Gupta)等应用COMFORT-1和COMFORT-2数据分析了疾病所致贫血和RUX治疗相关贫血对接受RUX治疗患者OS的影响(摘要号1064)。结果提示,疾病所致贫血是OS的不良预后因素,对于伴或不伴疾病所致贫血的患者,治疗相关贫血并不影响OS(P=1.030;95%CI:0.615~1.725)。

        万努基(Vannuchi)等报道了针对血小板计数50~99×109/L的MF患者进行的Ⅰb期开放性RUX剂量测试试验(EXPAND)的相关研究结果(摘要号2817)。该试验通过前期剂量摸索,确定RUX起始剂量从10mgbid开始,探索血小板在50~99×109/L的MF患者的最佳剂量策略。该试验仍在进行中,其结果对于评估RUX治疗血小板减少的MF的安全性和确定最大安全起始剂量具有重要意义。

        对于羟基脲耐药或不耐受的PV患者的RESPONSE试验的亚组分析结果(摘要号2804和摘要号4070),基拉吉安(Kiladjian)等报道,初期分析时71%红细胞比容(HCT)未达标的患者和44%没有达到预期缩脾效果的患者在随后的RUX治疗中获得了预期疗效;米勒(Miller)等则报告,RUX治疗32周45%的患者可有效降低白细胞计数(WBC)(×109/L或降低50%),显著高于BAT组(22%)和羟基脲组(9%),中位起效时间为8周。上述发现提示,持续使用RUX治疗的PV患者都可获得持久的临床获益。

        为进一步提高RUX的疗效,多个研究组报道了RUX联合其他药物治疗MF的临床试验结果,其基本策略为:①提高缩脾和改善全身症状的疗效,如RUX+panobinostat(摘要号4060)、RUX+buparlisib(摘要号827)等;②提高血液学缓解/改善率,如RUX+达那唑(摘要号1618)、RUX+pomalidomide(摘要号826)等。考虑到我国实际情况,RUX+达那唑方案值得借鉴。戈魏因(Gowein)等报道的5例初次应用RUX者中,4例血红蛋白浓度(HGB)稳定或改善,9例既往应用JAK抑制剂者中5例HGB稳定或改善。因此,该方案可一定程度提高RUX疗效,但有待大样本量前瞻性研究进一步证实。

        其他新药的临床试验

        RUX缩脾和改善全身症状效果明显,但能否改变疾病进程尚不确定。因此,一系列抗纤维化新药物的问世值得关注,如口服小分子JAK2选择性抑制剂NS-018(摘要号2800),JAK2、FLT3、IRAK1和CFSR1的激酶抑制剂pacritinib(摘要号58)、端粒酶抑制剂imetelstat(摘要号57)和纤维化抑制剂PRM-151(摘要号56)等。

        总之,随着2代测序在临床上的应用,MPN的突变谱系得以初步阐明,为下一步疾病发病分子机制的阐明以及精准治疗的开展奠定了一定基础。随着使用病例数增多以及相关临床试验的开展,JAK抑制剂芦可替尼在既往研究中显示出的显著降低PMF患者症状负荷以及延长总生存等疗效得到进一步肯定,也为下一步拓展该药临床应用获取了令人兴奋的数据。

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