肿瘤

聚焦CSCO 2012:血液系统肿瘤治疗进展

作者:天津肿瘤医院 钱正子 王华庆 中山大学附属肿瘤医院 李学莹 林桐榆 来源:中国医学论坛报 日期:2012-12-21
导读

         在 9 月 20 日下午举行的血液肿瘤论坛和 9 月 21 日下午举行的淋 巴瘤治疗论坛中,各位专家就临床常见且治疗困惑较大的恶性血液系 统肿瘤进行了专题报告,介绍了相关领域的最新动态。

 肿瘤学论坛201211
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  肿瘤学论坛201211

图 1 复 发 难 治 性AML治疗标准流程
图 中 英 文 注 释 为 , Mitox: 米 托 蒽 醌 ; Acla: 阿 柔 比 星 ; VP-16: 依 托 泊 苷 ; FLAG 方 案 :氟 达 拉 滨(Flu)+ Ara-C +粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子(G-CSF);HHT:高三 尖杉酯碱。
 

  血液肿瘤及淋巴瘤治疗论坛精要

  在 9 月 20 日下午举行的血液肿瘤论坛和 9 月 21 日下午举行的淋 巴瘤治疗论坛中,各位专家就临床常见且治疗困惑较大的恶性血液系 统肿瘤进行了专题报告,介绍了相关领域的最新动态。

  复发难治性急性髓细胞白血病(AML)

  浙江大学附属第一医院的金洁教授报 告了复发难治性 AML 的治疗进展,阐述了 复发难治性 AML 标准的诊治流程和最新研 究进展。

  定义及治疗流程

  复发性 AML 的诊断标准为:完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞;骨髓 原始细胞>5%(除外其他原因如巩固化疗 后 骨 髓 重 建 等);髓 外 出 现 白 血 病 细 胞 浸润。

  难治性 AML 的诊断标准为:标准方案 诱 导 化 疗 2 个 疗 程 未 获 得 CR;CR1(首 次 CR)后 6 个月内复发者;CR1 后 6 个月后复 发经原方案再诱导化疗失败者;2 次或 2 次 以上复发者;髓外白血病持续存在。

  难治复发性 AML 的预后很差,再次化 疗 的 CR 率 不 超 过 30% ,治 愈 率 不 足 5% 。可考虑的治疗方法包括:①使用无交叉耐药的新药联合化疗方案;②中、大剂量阿糖 胞苷(Ara-C)组成的联合方案;③造血干细 胞移植;④耐药逆转剂;⑤新的靶向治疗药 物或生物治疗等。后两者因疗效有限或尚 处 于 试 验 阶 段 ,暂 均 归 为 临 床 研 究 方 法 。 复发难治性 AML 治疗标准流程见图 1。

  

  新药研究进展

  日 本 成 人 白 血 病 研 究 组 进 行 的 AML206 研究报告了应用 Ara-C+去甲氧柔 红 霉 素(IDA)或 柔 红 霉 素 + 吉 妥 单 抗(gemtuzumab ozogamicin)治 疗 复 发 难 治 性 AML 的Ⅰ期临床试验结果,19 例 CD33 阳性 的 AML 患 者 入 组 ,10 例 CR 或 病 理 CR(pCR),复发患者的有效率为 61.4% ,明显 高于难治性患者(33.3%)。

  对于 c-Kit 阳性的复发难治性 AML 患 者,应用伊马替尼+ 米托蒽醌+ 足叶乙甙+ Ara-C 再诱导化疗,21 例入组患者中,13 例 达 CR,中位总生存(OS)期为 8.3 个月,1 年 和 2 年 OS 率分别为 39% 和 17% ,研究发现 体 内 缺 乏 pAkt 抑 制 与 再 诱 导 化 疗 抵 抗 相 关,应进一步开展 Akt 抑制性药物治疗复发 难治性 AML 的研究。

  目前正在研究的对复发难治性 AML 具有治疗前景的新药还包括:法尼基转移酶抑制剂、FLT3 酪氨酸激酶抑制剂、BCL-2 反 义寡核苷酸、脱氧核苷类似物、VEGF 抑制 剂 SU5416、组 蛋 白 去 乙 酰 化 抑 制 剂 SAHA 及蛋白酶体抑制剂硼替佐米等。

  图 1 复 发 难 治 性AML治疗标准流程

  图 中 英 文 注 释 为 , Mitox: 米 托 蒽 醌 ; Acla: 阿 柔 比 星 ; VP-16: 依 托 泊 苷 ; FLAG 方 案 :氟 达 拉 滨(Flu)+ Ara-C +粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子(G-CSF);HHT:高三 尖杉酯碱。

  

  慢性淋巴细胞白血病(CLL)

  天 津 肿 瘤 医 院 的 王 华 庆 教 授 介 绍 了CLL 最新的治疗动态。

  

  老年患者一线治疗选择

  一项荟萃分析显示,年龄<70 岁和≥70 岁的 CLL 患者一线应用 Flu 或苯丁酸氮 芥治疗的疗效存在明显差异。多因素分析 显 示 ,应 用 Flu 或 苯 丁 酸 氮 芥 一 线 治 疗 后,<70 岁和≥70 岁两组患者的客观缓解 率(ORR)无显著差异;对于<70 岁的患者, Flu 较苯丁酸氮芥可显著改善患者的无进 展生存(PFS)和 OS;而对于≥70 岁的患者, 两药的生存获益无显著差异;在 Flu 基础上 联合利妥昔单抗可延长 CLL 患者的 PFS 和 OS,但两年龄组患者的获益程度无显著性 差异;阿仑单抗巩固维持治疗并不能改善 两年龄组患者的 PFS 和 OS。

  

  一项Ⅱ期临床研究显示,利妥昔单抗联合来那度胺一线治疗 CLL 的客观缓解率(ORR)为 88% ,7 个周期治疗后,<65 岁患 者的 ORR 和 CR 率明显高于≥65 岁患者, 但 PFS 无明显差异,毒副反应多为 1~2 级。

  ML21445 研 究 显 示 ,利 妥 昔 单 抗 联 合 苯丁酸氮芥一线治疗 60 岁以上 CLL 患者的 ORR 为 81.2% ,不同年龄段患者的 ORR 基 本一致,研究发现,有效和无效者治疗前基 因表达谱明显不同,提示治疗前应进行基 因检测以进行风险评估和制定治疗计划。

  一 项 Ⅱ期 临 床 研 究 报 告 了 应 用 靶 向 CD20 的 单 克 隆 抗 体 ofatumumab 治 疗 初 治 的老年 CLL 患者,无 1 例获得 CR,疾病进展(PD)1 例,毒副反应主要为 3 级的非血液学 毒性和 1~3 级的血液学毒性,包括中性粒细 胞和血小板减少。

  

  联合治疗后进展风险的评估

  针对Ⅲ期临床研究 GCLL8 研究中应用 FCR(Flu+环磷酰胺+利妥昔单抗)方案治疗 后出现早期进展的 CLL 亚组患者进行风险 因素分析发现,微小残留病灶(MRD)>10-2 或 10-4<MRD<10-2 且 同 时 存 在 del(17p)、TP53 突变或 IgVH 未突变的患者易出现早期进展,PFS 和 OS 期显著缩短。

  复发难治性 CLL 的治疗

  2011 年美国血液病学会(ASH)年会报 告了探索来那度胺单药由小到大剂量爬坡 治疗复发难治性 CLL 疗效的 CLL-009 研究 结果,29 例患者因不良事件和疾病进展而 中断治疗,57 例(95%)患者出现了一次以 上的不良事件,其中 88%考虑与治疗相关, 6 例死亡,29 例患者参与疗效评估,11 例有 效,其中 1 例 CR。

  另一项研究则显示,来那度胺联合利 妥 昔 单 抗 治 疗 复 发 难 治 性 CLL 的 ORR 为66%,3 年 OS 率为 75%,且耐受性良好,但对Flu 治 疗 失 败 的 患 者 ,应 用 该 方 案 治 疗 后 ORR 明显降低,PFS 期显著缩短,PFS 与患 者的染色质异常状态无关。

  Ofatumumab 联合来那度胺治疗复发性CLL 的Ⅱ期研究显示 ORR 为 65%,CR 率为15% ,不良反应主要为便秘、乏力、过敏反 应、腹泻等。

  随着分子靶向治疗在肿瘤治疗中的不断推广,部分 针 对 信 号 通 路 的 抑 制 剂 也 被 引 入 T 细 胞 肿 瘤 的 临 床 试 验 中 ,包 括 mTOR 抑 制 剂 、NF-κB 抑 制 剂 、组 蛋 白去乙酰化酶抑制剂等。

  T 细胞肿瘤

  暨南大学医学院血液病研究所的李扬秋 教授介绍了 T 细胞肿瘤颇具应用前景的分子 靶标,并例举了正在研究中的靶向药物。

  T 细胞肿瘤是来自前体 T 细胞克隆恶 性转化的血液肿瘤,对常规化疗反应差,预 后不良。随着对 T 细胞肿瘤生物学特征的 不断研究及探索,鉴定新型 T 细胞肿瘤特异 性靶标和研制相应分子靶向药物的研究正 不断进行着。新分子靶标的鉴定途径包括 基因表达谱分析、细胞和分子遗传学、肿瘤 性 T 细胞克隆鉴定。

  新分子靶标

  异常表达的癌基因和抑癌基因

  ① Notch1 下游分子的新靶标

  RhoU 是 Notch1 下游的靶分子,Notch1 通过上调 RhoU 而促进 T 细胞急性淋巴细胞 白 血 病(ALL)细 胞 的 迁 移 活 力 ,直 接 抑 制 Notch1 或 抑 制 RhoU 均 可 明 显 抑 制 T-ALL 细胞黏附、迁移和趋化性。胰岛素样生长因子 1 受体(IGF1R)也是 Notch1 的一个靶 分子,是 T-ALL 起始细胞活性所必须的分 子,抑制 IGF1R 可阻断 T-ALL 细胞增殖和 活力,抑制白血病起始细胞在小鼠移植二 次成瘤活性。另外,一些在 Notch1 诱导的 T-ALL 的 发 生 和 维 持 中 必 要 的 基 因(如 Hes1)同样是重要靶点,特别是可作为研究 协同作用的靶点加以尝试。

  

  ② TAL1/SCL 及其调节分子

  LSD1 基因与 TAL1 基因相互作用可引 导启动子 H3K4 超甲基化和靶基因活化,改 变其在正常细胞中的抑制状态。肿瘤抑制 基因 NKX3.1 是 T-ALL 细胞增殖所必需的, 也是 TAL1 的靶基因,下调 NKX3.1 表达可 代偿性恢复部分 T-ALL 细胞的增殖。

  ③ TLX1/HOX11

  TLX1/HOX11(T 细胞白血病同源盒蛋 白 1 转录因子)在 T-ALL 的发病机制中发 挥重要作用,TLX1 直接下调 CHEK1 导致 T 细 胞 转 化 过 程 中 非 整 倍 体 的 发 生 ,靶 向 TLX1 可减弱 TLX1 肿瘤细胞生长的生长和 体内白血病进展,其效应是短暂的,因此, 对于 TLX1 来源的 T-ALL 仍需要应用联合治疗。

  T 细胞肿瘤相关 microRNA

  包括 miR-196b、miR-223、miR-17-92、miR-155、miR-101 和 miR-128a

  其他涉及 T-ALL 发病的新分子

  包括新鉴定的与 T-ALL 相关的抑癌基因 Epha7、与 阻 滞 细 胞 有 丝 分 裂 相 关 的 Tacc3、在 T-ALL 中高表达的

  EGF 家族新成 员 HB-EGF、常见高表达于成人 T 细胞白血 病/淋巴瘤的 EZH2(与预后差相关)以及调 控 T 细胞发育、增殖和活化的重要调控信号 通路分子 SHH。

  

  靶向治疗药物

  随着分子靶向治疗在肿瘤治疗中的不 断推广,部分针对信号通路的抑制剂也被 引入 T 细胞肿瘤的临床试验中,包括 mTOR 抑制剂(雷帕霉素和依维莫司)、NF-κB 抑 制剂(硼替佐米和 carfilzomib)、组蛋白去乙 酰化酶抑制剂(SAHA)等。

  淋巴瘤信号通路和靶向药物研究

  北京大学肿瘤医院的朱军教授就诱导 淋巴瘤发生发展的重要信号传导通路及相 应靶向药物研究现状做了精彩介绍,他指 出,有很多途径可能影响淋巴瘤细胞的增 殖 和 分 化 ,包 括 NF-κB、PI3K、BCR 等 。 NF-κB 通路可能在对 R-CHOP 一线治疗产 生 原 发 耐 药 的 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤(DLBCL)中起到相对关键的作用。硼替佐 米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂,对肿瘤 细胞中持续活化的 NF-κB 通路有很强的抑 制作用。硼替佐米在复发难治套细胞淋巴 瘤(MCL)、DLBCL 的一线治疗以及滤泡性 淋巴瘤(FL)的二线治疗中分别进行了一些 临床试验,无论单药,还是联合 R-CHOP 或 利妥昔单抗(R)都获得了一定的反应率;单 药二线治疗 MCL 的有效率约为 33.3% ;联 合 R 明显提高了复发难治 FL 的两年 PFS;联合 R-CHOP 一线治疗 DLBCL 的疗效有所提高,但因 R-CHOP 一线治疗 DLBCL 已经 获得非常好的近期疗效,硼替佐米的加入 对其贡献有多大仍需更长期的毒副反应和 疗效观察。

  PI3K-Akt-mTOR 信号通路被发现在多 种 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤(NHL)中 存 在 异 常 表 达,目前正在国内外开展多项关于 mTOR 抑 制剂替西罗莫司和依维莫司的临床试验。 替西罗莫司单药治疗复发难治 FL 和依维莫 司单药治疗复发难治 DLBCL、MCL、FL 均获 得了一定的疗效,而且一旦有效,维持有效 的 时 间 比 单 纯 的 传 统 化 疗 要 长 ,这 提 示 mTOR 抑制剂单药在 B 细胞 NHL 的二线治 疗中有一定的帮助。

  BCR 信 号 通 路 是 B 细 胞 发 育 成 熟 、存 活 、增 殖 、恶 性 增 殖 调 控 的 关 键 。 Syk 是 BCR 信号通路的关键分子之一,目前正在 开 展 syk 抑 制 剂 fostamabinib 的Ⅰ、Ⅱ期 临 床研究,其单药治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤 获得了一定的反应率。BCR 信号通路中另 外一个关键分子 PI3K 的抑制剂 CAL101 单 药 治 疗 复 发 难 治 CLL 也 获 得 了 较 好 的 疗

  效,CAL101 联合利妥昔单抗或苯达莫司汀治疗复发难治惰性淋巴瘤和 CLL 后,应用 两个周期后就获得淋巴结的明显改善。

  BCR 通 路 中 第 三 个 关 键 分 子 Btk 在 B 细胞存活、增殖和分化中起到非常重要的 作 用 ,Btk 属 酪 氨 酸 激 酶 家 族 成 员 。 PCI-32765 是一种高选择性、不可逆的 Btk 抑 制 剂 ,在 PCI-32765 单 药 治 疗 复 发 难 治 CLL/SLL 的Ⅰb/Ⅱ期临床试验中,两个剂量 组均获得了较高的有效率,淋巴结缩小明 显,而且一旦有效,持续时间长,毒副反应 轻微,外周血淋巴细胞比例和绝对值有一 过性增高。进一步的临床试验表明,一线治 疗 CLL/SLL 后 ORR 达 81% ,维持有效时间 长,耐受性较好。所以,PCI-32765 有可能会 在 CLL/SLL 这样的惰性淋巴瘤中逐渐占据 相对重要的地位。

  此外,PCI-32765 单药治疗 48 例复发难 治 MCL 直至疾病进展后,ORR 达 67%,外周 血淋巴细胞一过性增高,毒副反应轻微,证 明单药治疗在这部分患者中也有一定的作 用。该药对 NF-κB 通路也有调控,单药治疗8 例复发难治 ABC 型 DLBCL,有 2 例 CR,4 例疾病稳定(SD),其中 1 例原发耐药的患者治 疗后肿瘤缩小 25%,并争取到异基因移植的 机会,从而获得 CR 至今。因此,PCI-32765 备受关注,北京大学肿瘤医院针对此药正在 开展相关研究。

  DLBCL 的治疗进展

  中山大学附属肿瘤医院林桐榆教授在 报告中提到,在初治老年 DLBCL 患者中,去 年 英 国 一 项 Ⅲ 期 临 床 试 验 及 今 年 的 LNH03-6B 研 究 均 提 示 R-CHOP-21 和

  R-CHOP-14 方案有相似的疗效和安全性。 对于初治年轻 DLBCL 患者,多种非交叉耐 药药物联合化疗明显改善生存。Ⅲ期临床 研 究 LNH03-2B 研 究 比 较 了 R-ACVBP 和

  R-CHOP 一线治疗年轻中危 DLBCL 患者的 疗效,结果显示 R-ACVBP 组生存显著优于 R-CHOP 组,因此,R-ACVBP 有可能成为年 轻中危患者的标准治疗,有必要进一步开展 R-ACVBP 治疗年轻高危患者的临床研究。 对于是否可通过增强维持治疗进一步 提高高危患者的疗效,林教授指出,随机双 盲 安 慰 剂 对 照Ⅲ期 临 床 研 究(PILLAR-2) 显示,对于高危 DLBCL 患者,利妥昔单抗联 合化疗获得 CR 后,依维莫司维持治疗可使患者获益。

  晚期 FL 的治疗进展

  中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授 阐述了晚期 FL 的一线治疗现状。对于晚期 FL,相比观察等待,R 单药可显著延长低肿 瘤 负 荷 无 症 状 患 者 至 开 始 新 治 疗 的 时 间,并改善 PFS,因此,对此类患者如有条件 使 用 R,推 荐 立 即 开 始 治 疗 。 M39021、 GLSG2000、M39023 等研究均表明 R 联合化 疗显著改善晚期 FL 患者的无疾病生存和 OS,化疗联合 R 是目前晚期 FL 一线治疗较 一致的选择。

  对 晚 期 FL 一 线 治 疗 方 案 的 最 新 研 究(FOLL05)比较了三个联合化疗方案加入 R(R-CVP 、R-CHOP 及 R-FM)治疗

  初治、活 动性 FL 的疗效,从至治疗失败时间(TTF) 角 度 表 明 R-CHOP 优 于 其 他 两 种 方 案 , R-CVP 最差,但组间的 OS 和 PFS 无统计学 差 异 ,R-FM 组 毒 性 较 高 。 该 研 究 提 示R-CHOP 仍然是最具风险- 获益比优势的 化疗方案。

  苯 达 莫 司 汀 是 近 年 来 在 FL 和 低 度 恶 性淋巴瘤治疗方面较重要的药物,疗效确 切 ,毒 性 可 耐 受 。Stil NHL-1 2003 研 究 比 较了 R-CHOP 和 R+苯达莫司汀(R-B)初始 治疗晚期 FL 和惰性淋巴瘤的疗效,ORR 无 统计学差异,R-B 组 CR 率更高,中位随访32 个月时,R-B 组 PFS 优于 R-CHOP 组,绝 大部分毒副反应在 R-B 组的发生率都低于 R-CHOP 组 ,有 统 计 学 差 异 。 研 究 提 示 在 一线治疗中,R-B 可考虑作为 FL 和 MCL 等 惰性淋巴瘤的一线标准治疗。

  林教授在报告中指出,在晚期 FL 一线 治疗中,Ⅲ期随机临床研究(S0016)已证实 R-CHOP 和 CHOP 联 合 托 西 莫 单 抗(CHOP-RIT)的 疗 效 均 非 常 显 著 ,FL 国 际 预后指数(FLIPI)、FLIPI2 均能预测两种方案的疗效,应用联合乳酸脱氢酶(LDH)和β

  2 微球蛋白(β2-MG)的 FLIPI2 预后模型评 估,低危组患者(LDH 和β2-MG 均正常)接 受 CHOP-RIT 治疗后的 PFS 和 OS 优于接受 R-CHOP 治疗,而高危组患者接受 R-CHOP 治疗的生存更好,这提示 RIT 在低肿瘤负荷 的患者中疗效更好,而 R-CHOP 在高危患 者中效果更好。能否在 R-CHOP 治疗后行 RIT 巩固治疗及 R 维持治疗进一步提高疗效 ,需 更 深 入 的 研 究 。 对 于 复 发 FL, CALGB 50401 研究提示来那度胺有显著活 性,与 R 联合用药效果更好,但应注意其血 液学毒性,尤其是血小板减少。

  新药 ofatumumab 研究进展

  复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授介 绍了若干治疗恶性淋巴瘤的新药进展,其 中 完 全 人 源 化 抗 CD20 单 抗 ofatumumab 引 人注目,ofatumumab 与 R 相比,结合位点不 同,补体介导的细胞毒作用(CDC)更强,能 够杀死 R 耐药细胞和 CD20 低表达的细胞, 如 CLL。 一 项 ofatumumab 治 疗 对 Flu 单 药 或联合阿仑单抗耐药且大肿块 CLL 患者临 床研究显示,单药耐药组和联合耐药组患 者 均 有 较 高 的 ORR(分 别 为 47% 和 58% 和),并有显著的生存获益(中位 OS 期分别 为 15.4 个月和 13.7 个月),主要不良事件为 输注相关不良反应,但严重输注相关不良 事件发生率低。

  另一项 ofatumumab 联合 CHOP 初始治 疗 FL 的研究中,两个剂量组均获得了很好 的近期疗效,与 R-CHOP 疗效相仿,而且对FLIPI 评分高危患者、有大肿块和 B 症状的患者同样有效,但中位随访仅 12.6 个月,仍 需更长的时间观察其远期疗效。

  对于晚期 FL 的一线治疗选择,FOLL05 研究提示R-CHOP 仍然是最具风险-获益比优势的化疗方案。

  

  结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤

  中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授 报告,早期结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤对化 疗抗拒,对放疗敏感,化疗加入放疗后并未 显著改善生存,而化疗局部区域失败后仍 可被放疗挽救,使得放疗成为早期结外鼻 型 NK/T 细胞淋巴瘤的主要治疗手段。

  对于鼻腔 NK/T 细胞淋巴瘤,ⅠE 期无预 后不良因素的患者给予扩大受累野大剂量

  (50 Gy)照射后可获得 80%~92%的 OS 率, ⅠE 期有预后不良因素者放疗联合化疗可获 得 50%~70%的 OS 率,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者尚 需更深入的研究。

  对 于 鼻 腔 外 上 呼 吸 道 来 源 的 NK/T 细 胞淋巴瘤,化疗的作用相对更重要,ⅠE 期患 者需要考虑放疗联合化疗。NK/T 细胞淋巴 瘤可沿黏膜下广泛浸润,扩大照射野可显 著改善局部区域控制率。日本的研究显示 扩大野照射和小野照射、≥50 Gy 与<50 Gy 剂量照射的局部区域控制率有显著差异。 目前国际上已有多项研究提示,适当的大 剂量照射对局部区域控制率有明显改善。 对患者的局部控制率和 5 年生存率做线性 分析发现,两者线性相关。

  因此,适当的放疗技术是成功的关键, 应采用扩大受累野,照射野应包括邻近器 官和组织,照射剂量应达根治剂量 50 Gy, 肿瘤残存局部补量 5 Gy~10 Gy。

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