肿瘤

泌尿肿瘤论坛精要

作者:北京大学肿瘤医院 盛锡楠 郭军 来源:中国医学论坛报 日期:2012-12-21
导读

         本届 CSCO 学术年会上的泌尿系肿瘤论坛于 2012 年 9 月 21 日在 北京九华山庄隆重举行,这是连续举办的第 4 届泌尿系肿瘤论坛,在 CSCO 的支持及推动下,其规模及影响力逐渐扩大,国内知名泌尿肿瘤 专家均全程参与本次论坛,为从事泌尿肿瘤研究的广大学者提供了很 好的交流平台,并吸引了众多对泌尿系统肿瘤诊治感兴趣的肿瘤专家 及学者前来参

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肿瘤学论坛201211

  本届 CSCO 学术年会上的泌尿系肿瘤论坛于 2012 年 9 月 21 日在 北京九华山庄隆重举行,这是连续举办的第 4 届泌尿系肿瘤论坛,在 CSCO 的支持及推动下,其规模及影响力逐渐扩大,国内知名泌尿肿瘤 专家均全程参与本次论坛,为从事泌尿肿瘤研究的广大学者提供了很 好的交流平台,并吸引了众多对泌尿系统肿瘤诊治感兴趣的肿瘤专家 及学者前来参会。

  本次泌尿肿瘤论坛由中国医学科学院 肿瘤医院的马建辉教授、复旦大学肿瘤医 院的叶定伟教授以及北京大学肿瘤医院的 郭军教授担任主席,论坛分为两大部分,分 别为专题报告以及论文交流,涉及了肾癌、 膀胱癌以及前列腺癌的多学科治疗。

  来自北京大学肿瘤医院的郭军教授及 北京大学第一医院的何志嵩教授、中山大 学肿瘤防治中心的周芳坚教授、复旦大学 肿瘤医院的叶定伟教授、山东大学附属齐 鲁医院的王秀问教授、华中科技大学附属 协和医院的伍钢教授分别作了“从肾癌看 临床试验的设计与管理”、“肾细胞癌的外 科治疗进展”、“外科手段治疗肾细胞癌的 观 念 改 变 ”、“ 前 列 腺 癌 和 肾 癌 的 微 创 治 疗”、“前列腺癌的内分泌治疗进展”、“放射 治 疗 在 前 列 腺 癌 治 疗 中 的 地 位 及 思 考 ”、“膀胱尿路上皮癌病理分级要点解读”等专题报告。马建辉教授还主持了论文交流,以下就本次论坛的内容进行分享。

  肾细胞癌外科治疗进展

  来自北京大学泌尿外科研究所、北京 大学第一医院泌尿外科的何志嵩教授首先 介绍了肾细胞癌的外科治疗进展。

  手术治疗目前仍被公认为治疗局限性 肾细胞癌的唯一有效方法,根治性肾切除 术得到广泛接受。

  近年来保留肾单位手术(NSS)开展增 多,根治性肾切除术不再是早期(T1)患者 治疗的“金标准”,欧洲泌尿学会(EAU)推 荐对于 T1 期肿瘤, 应尽可能采用保留肾单 位手术。对于非 T1 期病变,只要技术上可 行,NSS 是≥7 cm 孤立肾肾癌的标准治疗。

  对 于 大 肿 瘤(>7 cm)进 行 的 NSS 或 是切 缘 阳 性 的 患 者 ,肾 内 复 发 的 风 险 增 加 。 对这部分患者应加强随访。通常情况下, 对于大肿瘤(>7 cm),也就是 T2 期肾癌,推 荐进行腹腔镜下根治性肾切除术。

  对于转移性肾癌,只要患者一般情况 良好,能耐受手术,仍建议行姑息减瘤术, 近期有回顾性文献研究总结了姑息减瘤术 预后差的 7 项术前独立预测指标,分别为转 移灶症状、白蛋白低、血清乳酸脱氢酶高、 临床 T3 或 T4 病变、腹膜后淋巴结转移、膈 上淋巴结转移、肝转移。

  对于肾癌术后的辅助治疗,现有临床研究均证实术后辅助治疗为阴性结果,目 前没有明确的治疗可以预防复发与转移, 观察仍为标准措施,符合条件的患者应该 参加随机临床研究。

  对于肾癌的新辅助治疗,目的应该是 以争取手术为前提,可能的适应证包括必 须行 NSS、肿瘤体积巨大及高位下腔静脉的 静脉瘤栓,但目前相应临床研究尚未有明 确结果,需要拭目以待。相信随着靶向药 物时代的来临,术前、术后用药的作用正日 益显现,期待分享随机临床试验的结果。

  复旦大学肿瘤医院的叶定伟教授阐述 了肾癌微创手术治疗的情况,指出微创手 术是肾癌手术的趋势,随着病例数及临床 经验的增多,2012 年美国国立综合癌症网 络(NCCN)肾癌指南认为,开放性手术、腹 腔镜下手术或机械手辅助手术都可用于完 成根治性肾切除术和肾部分切除术。

  从肾癌看临床试验的设计与管理

  自 2005 年索拉非尼作为晚期肾癌的靶 向药物批准上市以来,美国 FDA 先后批准 了 7 项靶向药物,晚期肾癌治

  疗也因此进入 靶向治疗时代。每个靶向药物无论作用机 制,还是疗效,直至适应证,都各有千秋。

  郭军教授以此为切入点作了题为“从肾癌看临床试验的设计与管理”的专题报 告,这是国内首次比较有系统地

  回顾肾癌 靶向药物临床试验的成功得失,解读药物 背后的Ⅲ期临床试验,揭秘临床试验设计 技巧。Ⅲ期临床试验主要目的是为进一步 验证临床药物对目标适应症患者的治疗作 用和安全性,评价利益与风险关系,最终为 药物注册申请的审查提供充分的依据,试 验一般应为具有足够样本量的随机双盲对照试验。

  多 靶 点 抗 血 管 生 成 靶 向 药 物 中 , TARGET 试验索拉非尼选定安慰剂为对照 组,在二线治疗中取得阳性结果,但用于一 线治疗的研究中与干扰素(IFN)进行头对 头比较,无优势。而第二项靶向药物舒尼 替尼由于单药有效率高,直接选择初治人 群为对象,设定干扰素为对照组,获得了成 功。另外一项靶向药物帕唑帕尼,与安慰 剂对照,获得阳性结果,其成功策略是入组 患 者 涵 盖 初 治 及 细 胞 因 子 治 疗 失 败 的 患 者,亚组分析也获得阳性结果,因而在一二 线治疗中均作为 1 类证据被推荐。

  最近获得批准的药物阿昔替尼的临床 研究,研究对象同样包含了细胞因子以及 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败的患者,虽然数据显示仅在细胞因子亚组中显著获 益 ,而 血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体(VEGFR)-TKI 类药物失败后疗效欠佳,但 总体结果获得阳性,因而作为 1 类证据被推 荐用于 TKI 治疗失败的二线治疗。

  抗 VEGF 的单克隆抗体贝伐珠单抗,由 于Ⅱ期研究中贝伐单抗单药治疗并不占优 势,Ⅲ期研究选择与干扰素联合,同时将干 扰素治疗对照组,结果正因为此设计,获得 了成功。

  mTOR 抑制剂研究方面,替西罗莫司Ⅱ期研究显示有效率低,但是针对特定人群(预后不良患者)进行试验设计获得成功, 批准用于预后不良肾癌患者的一线治疗。

  另外一项 mTOR 抑制剂依维莫司借鉴 替西罗莫司的成功经验,将其与安慰剂对 照,应用于 TKI 治疗失败后的二线治疗,同 样获得阳性试验结果,被批准用于临床治疗。

  因此,设计Ⅲ期临床试验的时候,应该 以Ⅱ期试验结果为基础,如果单药有效率 高 ,直 接 进 入Ⅲ期 试 验(代 表 药 物 舒 尼 替 尼),如果单药有效率不高,则可联合其他 药物(贝伐珠单抗)。对照组、受试人群的 选定也是试验成功的关键因素,需要根据当时的标准治疗设定对照组(替西罗莫司,依维莫司),最后临床试验要充分应用统计 学分析,尤其全组统计结果为阴性时,从亚 组分析中寻找突破,或许能获得成功。

  

  纵观肾癌靶向治疗的发展,观察一项新的靶向药物从临床前到最终批准用于肿瘤治疗的过程,会发现 临床试验起到了关键的作用,但临床试验是否能够取 得 成 功 ,除 了 离 不 开 药 物 最 根 本 的 药 效 外 ,临 床 试 验 的设计非常重要。

  

  前列腺癌的治疗进展

  复旦大学肿瘤医院叶定伟教授作了题 为“ 前 列 腺 癌 与 肾 癌 的 微 创 治 疗 ”的 专 题 报告,除了肾癌微创治疗的情况,重点讲述 了前列腺外科手术治疗的历史演变,从开 放性手术,到腹腔镜手术,以及目前国外占 主导的机器手辅助手术,虽然国内前列腺 癌微创手术仍以腹腔镜为多,但未来的局 限期前列腺癌的手术发展方向应向机器人 辅助手术发展。

  华中科技大学附属协和医院的伍钢教 授就前列腺癌放疗作了较为详细的报告, 主要是局限期以及局部进展期前列腺癌的 放疗,阐述了放疗在前列腺癌治疗中的价 值。对于局限期前列腺癌,可以行根治性 放疗,而局部进展期前列腺癌,应考虑放疗 联合内分泌治疗,可取得较好的临床效果。

  山东大学附属齐鲁医院的王秀问教授 作了前列腺癌内分泌治疗进展专题报告。

  对于局限进展期前列腺癌治疗,多项 临床研究证实内分泌治疗联合放疗可以获 得持续生存获益。对于晚期前列腺癌,联 合雄激素阻断治疗中高危患者要优于单药 治疗,但持续内分泌治疗相应去雄激素不 良反应明显,但 2012 年 ASCO 大会一项研 究显示持续内分泌治疗生存获益高。

  近年来阿比特龙的问世为二线内分泌治疗提供了新的治疗选择。COU-AA-301 研究中将醋酸阿比特龙用于化疗后激素抵 抗前列腺癌患者的治疗,结果显示,与安慰 剂比较,总生存时间的延长由 3.9 个月增加 至 4.6 个月。

  醋酸阿比特龙用于化疗前转移性去势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 (mCRPC) 治 疗 的 COU-AA-302 研究,显著延长 mCRPC 患者 放射学无进展生存期(对照组为 8.3 个月, 治疗组尚未到达到中位无进展生存期),生 存分析也显示治疗组获益。因此对于无症 状或轻微症状的 mCRPC 患者,在化疗前接 受醋酸阿比特龙可以延缓疾病进展,延长 生存时间,延缓症状恶化。

  新 药 MDV3100 为 雄 激 素 受 体 信 号 抑 制剂,Ⅲ期临床研究发现其用于化疗后激 素抵抗前列腺癌,与安慰剂相比,可显著延 长 患 者 中 位 总 体 生 存 期(18.4 个 月 对 13.6 个月)。由于阿比特龙与 MDV3100 作用机 制不用,下一步临床研究可能尝试两药联 合用于前列腺癌的内分泌治疗,因此值得期待。

  

  

  对于无症状或轻微症状的 mCRPC 患者,在化疗前接受醋酸阿比特龙可以延缓疾病进展,延长生存时 间,延缓症状恶化。

  

  膀胱尿路上皮病理解读

  来自中国医学科学院肿瘤医院的马建 辉教授介绍了尿路上皮癌的病理分型及分 级解读。肿瘤局限于膀胱上皮及粘膜固有 层、病理分期分别为 pTis 和 pTa 及 pT1 期的 膀胱癌称为非浸润性膀胱尿路上皮癌。

  命名方面,1998 年 WHO 与国际泌尿病 理学会(ISUP)联合建议用尿路上皮一词代 替尿路系统中的移行细胞,并将尿路系统 移行细胞癌统称为尿路上皮癌;在组织学 分类方面,将尿路上皮肿瘤分为低度恶性 潜能尿路上皮乳头状肿瘤或低分级和高分 级尿路上皮癌;将表浅性或浸润性膀胱移 行细胞癌改为非肌层浸润性或肌层浸润性 膀胱尿路上皮癌。

  论文交流

  本届 CSCO 大会上,南京八一医院秦叔 逵教授在大会上公布了舒尼替尼治疗中国 人晚期肾癌Ⅳ期临床研究结果,这是一项 一 线 治 疗 中 国 转 移 性 肾 细 胞 癌 患 者 的 单 臂、开放、多中心的临床研究,研究共入组105 例不能手术的晚期肾细胞癌患者,采用 舒尼替尼 50 mg qd(4/2 方案),评估药物的 有效性和安全性。

  结果显示,所有患者接受治疗的中位 疗 程 8 周 期 ,中 位 无 进 展 生 存 期 为 14.2 个 月,中位总生存期为 30.7 个月,客观缓解率为 31.1%,疾病控制率(DCR)达 76.7%,1 年生存率达 72.0% 。而不良反应方面,3/4 级 不良反应包括手足综合征(23.8%)、白细胞 计数减少(8.6%)、疲乏(6.7%)、血小板计数 减 少(21.9% )、腹 泻(6.7% )、食 欲 减 退(4.8%)、中性粒细胞减少(14.3%)、高血压(7.6%)、血红蛋白减少(10.5%)、口腔溃疡(1.9%)、白 细 胞 减 少 症(1.9%)、和 皮 疹(4.8%)。舒尼替尼的东西方人群毒副反应 谱大体相似。

  对于靶向药物一线治疗失败的后续治 疗方面,来自北京大学肿瘤医院的两项研 究值得关注。

  一项是贝伐珠单抗联合索拉非尼用于 晚期肾癌二线靶向治疗的临床研究,24 例 患者接受了贝伐珠单抗联合索拉非尼的二 线靶向治疗,有效率为 16.7%,疾病控制率 为 70.8%,中位 PFS 时间为 7 个月,并且对于 单药索拉非尼治疗失败的患者,有效率为18.7%,疾病控制率为 87.5%,提示索拉非尼 单药治疗失败后,联合贝伐单抗有可能延 缓索拉非尼的耐药。而另外一项二线靶向 治疗研究报告是来自北京大学肿瘤医院的 李思明医师报告的国内开展的依维莫司用 于 VEGFR-TKI 治 疗 耐 药 的 中 国 转 移 性 肾 细胞癌(mRCC)患者安全性及疗效的开放 性多中心Ⅰb 期研究:共入组了 64 例患者, 有效率为 4.7%,疾病控制率 65.6%,中位无 进展生存为 6.93 个月,中位总生存期尚未 达到,12 个月的总生存率为 55.6%,不良反应与既往 RECORD 研究结果类似。

  

  以上这两项研究都为国内晚期肾癌一 线靶向治疗失败的患者提供治疗选择。

  对于肾癌靶向治疗中基因多态性与疗 效及不良反应方面的关系,北京大学肿瘤 医院进行了一些初步探索。

  毛丽丽医师报道 APOE 基因 rs8106822 位点 GA 型可能预示客观疗效更佳,而 AGT 基因 rs2493137 位点 TT 型可能预示靶向治 疗 PFS 更长。连斌医师则报告了基因多态 性与舒尼替尼治疗引起血小板下降之间的 关系,发现服用舒尼替尼治疗患者易出现 Ⅲ/Ⅳ度 血 小 板 下 降 的 SNP 特 征 为 ABCG2421C/A (rs2231142) 的 AA/AC 基因型,FLT3738T/C (rs1933437) 的 TT 基因型,这些研究 都为进一步的探索提供了较好基础。

  来自山东大学齐鲁医院的扈东艳医师 及来自华中科技大学附属同济医院的杨琳 医师分别报告各自中心应用索拉非尼治疗 转移性肾癌临床经验,与国内整体数据类 似,索拉非尼治疗转移性肾癌安全有效疗效。 每位教授和医师发言后,分别都由医科院肿瘤医院的马建辉教授、沈阳军区总 医院的谢晓东教授以及天津医科大学附属 肿瘤医院的姚新教授等组成的点评团进行 了精彩的点评。

  本次论坛受到本次 CSCO 年会参会者 的高度关注,参与者众多,由于交流踊跃, 会议一再延长时间,最后在圆满完成各项 议程后结束。

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