肿瘤

肺癌专场精要

作者:中国医科大学附属第一医院 赵明芳 来源:中国医学论坛报 日期:2012-12-21
导读

         肺癌是目前癌症死亡的首位原因。随着诊断及治疗技术的进 步,对肺癌的认识逐渐加深,肺癌患者的生存得到一定程度的改 善,但临床工作中仍面临许多有争议的问题。在今年 CSCO 年会的青年学术论坛中,参会青年专家就这些争议性问题进行了讨论。

关键字:  肺癌 | 专场精要 

肿瘤学论坛201211

  CSCO 青年学术论坛“华山论剑”之

  肺癌是目前癌症死亡的首位原因。随着诊断及治疗技术的进 步,对肺癌的认识逐渐加深,肺癌患者的生存得到一定程度的改 善,但临床工作中仍面临许多有争议的问题。在今年 CSCO 年会的青年学术论坛中,参会青年专家就这些争议性问题进行了讨论。

  

  低剂量螺旋CT筛查获益与风险

  多年来,肺癌筛查一直是个有争议的 问题,其中包括被认为最有希望的肺癌筛 查工具——低剂量螺旋 CT(LDCT)。肺癌 死亡率的降低被认为是评价肺癌筛查效果 的“金标准”。LDCT 扫描技术是在单次屏 气低放射线暴露的条件下,获得低分辨率 图像,对最大直径 2~3 mm 的肺部结节敏感 性较高。美国癌症筛查试验(NLST)入组正 吸烟或吸烟史至少 30 年包的受试者,结果 发现,LDCT 筛查组比常规 X 线筛查组肺癌 死亡率减少 20%(P=0.004);同时,LDCT 组 有更高的小结节检出率,且检出的肺癌患 者多数为 I 期。

  Bach 教 授 从 591 项 文 献 中 筛 出 8 项 LDCT 随 机 对 照 试 验 和 13 项 LDCT 队 列 研 究进行系统分析,发表在 2012 年 6 月 JAMA 杂志上。研究结果显示,只有 NLST 研究获 益明显,其他小的临床研究均没有获得一 致的结果,肺癌 LDCT 筛查还需要更多的循证医学的证据。

  不同的结果引发研究者更多的思考:① 平均 320 名受检者连续参加 3 次筛查才能预 防 1 例肺癌患者死亡,这个代价是否值得?② LDCT 可 检 出 更 多 的 小 结 节 ,但 是 其 中90%以上是良性结节,是否会增加受检者的 心理负担和更多不必要甚至有创的检查以 及相应的经济负担?③ LDCT 与辐射诱发 的癌症的关系无法直接评估,需要长期的观 察比较,有待于循证医学的证据。④ LDCT 在我国还远未普及,同时肺癌高危人群的界 定、发现小结节后相应的检查诊断流程(异 常检测结果的频率、发现异常后的诊断检查 程序“、非必要性程序”和间隔性诊断癌症的 频率)等还需要进一步完善。

  尽 管 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络(NCCN) 指南已经将 LDCT 筛查作为肺癌高危人群 的标准推荐,但肺癌的筛查还有很长的路 要走,尤其在我国。

  EGFR T790M突变的临床意义解析

  随着 EGFR-TKIs 药物在临床的广泛应 用,耐药问题的研究也逐渐深入。

  2005 年 发 表 在《新 英 格 兰 医 学 杂 志》(N Engl J Med)上 的 研 究 首 次 报 道 , EGFR-TKIs 耐 药 患 者 再 次 活 检 后 发 现 T790M 突变导致耐药。2011 年荟萃分析的 结果显示,在 EGFR-TKIs 耐药后再次取样 的 组 织 中 ,PCR 和 直 接 测 序 方 法 检 测 的 T790M 突变的频率是 50%~70% ;用该方法在初治的患者中检测到的突变频率是 2% 左右,而应用基质辅助激光解吸飞行时间 质谱(MALDI-TOF)方法检测,突变比例可 达 25% ,如果用更敏感的克隆杂交测序法 检 测 ,可 高 达 79% ,说 明 T790M 在 EGFR-TKIs 治疗前就存在,只是“丰度”低, 难以用常规的方法检测到。

  在 EGFR-TKIs 治疗后出现 T790M 突变,如何根据突变的类型和突变的丰度,在合适的时间、选择合适的人 群、进行合适的治疗需要更多的探索和循证医学的证据。

  进 一 步 的 研 究 发 现 ,T790M 不 仅 是 EGFR-TKIs 耐药的预测因素,还是肺癌的 预 后 因 素 。 EGFR-TKIs 治 疗 同 时 合 并 T790M 突变的 EGFR 敏感突变的患者,疗效 差于单纯敏感突变的患者,但要好于野生 型患者。初治时就存在 T790M 突变的患者 肿瘤进展缓慢,生存时间长。在治疗后出 现的 T790M 突变也存在丰度的差异,进而 反应到对治疗方案的选择上。

  因 此 ,在 EGFR-TKIs 治 疗 后 出 现 T790M 突变,如何根据突变的类型和突变 的丰度,在合适的时间、选择合适的人群、 进行合适的治疗需要更多的探索和循证医 学的证据。

  EGFR-TKIs治疗肺癌脑转移模式探索

  脑转移是晚期肺癌患者常见的转移部 位,因治疗手段有限及患者生存时间短,缺乏大样本的临床研究结果,肺癌脑转移的治 疗 一 直 是 临 床 医 生 比 较 棘 手 的 问 题 。 EGFR-TKIs 作 为 小 分 子 的 酪 氨 酸 激 酶 抑 制剂,可以通过血脑屏障,对非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的患者有一定的疗效。

  吴一龙教授作为主要研究者(PI)完成 的 CTONG 0803 研 究 ,入 组 48 例 经 过 一 线 标准含铂两药化疗后出现无症状脑转移的 患者,应用厄洛替尼治疗,结果显示,反应 率(RR)可 达 56.3% ,疾 病 控 制 率(DCR)可 达 75%,中位无进展生存(mPFS)时间达到10.1 个月。

  2011 年 丹 麦 学 者 应 用 同 位 素 C11 标 记 的厄洛替尼作为 PET-CT 的示踪剂,清楚地 看到厄洛替尼通过血脑屏障,并靶向聚集 在颅内转移病灶。目前有许多小样本的研 究证实 EGFR-TKIs 可以通过血脑屏障,因 此对于初次出现 NSCLC 脑转移的无症状的 患者,既往未用过 EGFR-TKIs 治疗的患者, 可以考虑 EGFR-TKIs 单药治疗,有症状的 患者可以脑部放射治疗后再接受 EGFR- TKIs 药物治疗。

  关于脑部放疗同步 EGFR-TKIs 药物治 疗,目前还缺乏更多的循证医学的证据,同 步联合应用可能会出现预料之外的毒副作 用,一定要慎重应用。

  若在 EGFR-TKIs 治疗颅外病灶稳定的 情况下出现脑转移,可以有多种方法选择, 如联合脑局部放射治疗,或原 EGFR-TKIs 药物加量,或将吉非替尼换成厄洛替尼(有 研究证实厄洛替尼的血脑屏障透过率高于吉非替尼),或脉冲式给药增加脑脊液中的药物浓度。

  因为肺癌脑转移的特殊性,以上的结 果 只 是 小 样 本 的 临 床 探 索 。 在 临 床 工 作 中,必须要结合患者的实际情况具体分析, 合理选择治疗方法。因此 EGFR-TKIs 治疗 肺癌脑转移的模式,还需要前瞻性的大样 本的临床研究结果证实。

  肺癌EGFR突变异质性的存在与否?

  肺癌的异质性一直是临床中有争议的 问题。

  我 国 学 者 吴 一 龙 教 授 的 团 队 研 究 发 现,不同时间点原发灶之间、原发灶与转移 淋巴结之间、原发灶与远处转移灶之间、肺 内不同的结节之间,总体 EGFR 突变的异质 性达到 13.9%,其中肺内的不同结节之间的 异质性最高达到 24.4%。王洁教授的研究发现,肺癌瘤体内的异质性达到 38%,化疗

  可以引起 EGFR 突变比例的降低(无论是血 标本还是组织标本)。Taniguchi 教授也发 现,在日本的 21 例患者中,手术切除的病灶 和复发病灶存在异质性,且发现同时存在 EGFR 突变型和野生型细胞的患者吉非替 尼治疗的 PFS 和 OS 均短于只含有突变型细 胞的患者。

  但 是 也 有 相 反 的 结 果 ,日 本 学 者 Yatabe 教授将 77 例原发灶与淋巴结配对检 测,突变状态完全一致,54 例原发灶与复发 转移灶配对检测,突变状态也完全一致,该学者认为肺癌的异质性很低,假异质性的 出现与检测的方法有关。

  “变是绝对的,不变是相对的”。目前 多数的专家学者认为,肺癌 EGFR 的异质性 是 客 观 存 在 的 ,而 且 可 能 是 引 起 肺 癌 对 EGFR-TKIs 药物治疗的敏感性差异的重要 因素。

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