肿瘤

CRC患者根治术后的复发风险不应被高估

作者:浙江大学医学院附属第二医院 李军 袁瑛 来源:中国医学论坛报 日期:2016-04-14
导读

          2015年5月,《美国医学会杂志·外科学》(JAMA Sug)报道了美国一项关于年轻结直肠癌(CRC)患者诊治与预后相关性的研究,研究显示,罹患CRC的年轻成人,在所有分期均接受了显著更多的术后全身化疗,但与接受较少治疗的老年对照者相比,这些年轻患者所获得的校正后生存益处甚微。

关键字:  CRC |  | 根治术 | 复发 

        2015年5月,《美国医学会杂志·外科学》(JAMA Sug)报道了美国一项关于年轻结直肠癌(CRC)患者诊治与预后相关性的研究,研究显示,罹患CRC的年轻成人,在所有分期均接受了显著更多的术后全身化疗,但与接受较少治疗的老年对照者相比,这些年轻患者所获得的校正后生存益处甚微。

        掌握:年轻CRC发病特点

        随着经济发展和生活水平提高,我国居民人口呈现老龄化,饮食中热量摄入增多、肉制品摄入增多,纤维素摄入减少,这些可能是导致我国尤其是东部沿海区域CRC发病率逐步上升的主要原因。

        通常认为CRC是一种老年性疾病,其中位发病年龄在欧美接近70岁,我国中位发病年龄约60岁。85%的CRC都发生在55岁之后,小于40岁发生CRC的风险是1:1200,大于70岁则为1:25。在我国,CRC总体发病率升高的同时,年轻患者比例也在提高,在美国,通常将15~39岁患者视为年轻患者,也有研究年龄上限为49岁,这部分CRC患者约占全部患者的10%。

        根据陈万青教授报道,中国2009年<40岁的CRC发病率为11.46/10万,而所有年龄发病率为29.44/10万。笔者所在中心1985~2012年间有随访记录的2080例Ⅰ期~Ⅲ期CRC患者中,<40岁患者166例,占7.98%。南方医院1974~1999年连续收治有完整记录的CRC患者1370例中,<40岁患者309例,占22.3%。由于我国人口众多,CRC发病率持续上升,发病年龄年轻化,因此未来年轻CRC患者将越来越多,需要予以重视。

        在美国,CRC总体发病率已经在逐年下降,但是年轻CRC发病率却在上升。根据美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库信息,20~40岁结肠癌的发病率是2.1/10万,直肠癌发病率是1.4/10万,从1973年到1999年,年轻结肠癌发病率提高了17%,年轻直肠癌发病率提高了75%。美国大部分年轻CRC是散发性,只有16%的患者有炎症性肠病、家族性腺瘤性息肉病或林奇(Lynch)综合征,22%有CRC家族史。

        年轻CRC更多见于左半结肠,有研究报道<50岁CRC患者中,22%位于升结肠,11%位于横结肠,13%位于降结肠,54%位于乙状结肠和直肠。由于患者和医生的轻视,年轻患者常常延误诊断达6个月之久,导致Ⅲ期和Ⅳ期患者构成比高于老年患者。一项研究对比20~40岁年轻患者和60~80岁老年患者的分期构成情况,Ⅰ期构成比为10.6%比18.6%、Ⅱ期23.0%比29.0%,Ⅲ期31.5%比22.8%和Ⅳ期24.5%比17.3%。

        了解:年轻CRC诊治现状

        笔者近年来也接诊了很多20~30岁的CRC患者,甚至有18岁的CRC患者。在各种场合的病例讨论中,我们也发现临床医生在决策这些年轻患者术后辅助化疗时会更加谨慎。我们常常考虑,年轻CRC患者预后差,会更倾向建议患者接受辅助化疗,即使是很多患者并无淋巴结转移或明显高危因素。其实,目前我们并不很清楚这些临床分期较早的年轻患者是否会从辅助化疗中获益。

        国外情况类似,由于总体上年轻患者中、高分期的构成比高,造成了医生先入为主地认为年轻患者预后差,应该接受更多和更强烈的辅助化疗。一项SEER数据库研究对比了1334例20~40岁的年轻CRC患者和46457例60~80岁的老年患者的5年疾病特异生存率。虽然年轻患者高分期更多,低分化更多,但是其预后与老年患者相似甚至更好。例如,年轻患者与老年患者的5年疾病特异性生存率相比,Ⅰ期是93.3%比94.9%(P>0.05),Ⅱ期是88.6%比82.7%(P=0.01),Ⅲ期是58.9%比57.2%(P>0.05),Ⅳ期是18.1%比6.2%(P<0.001)。

        因此,虽然总体上年轻患者预后差,但是匹配分期后,预后与老年患者相似甚至更好,因此我们不应该高估年轻患者的风险。

        思考:研究结果分析

        克诺尔兹(Kneuertz)等这项研究报道了2003~2005年间全美医院接受手术和辅助化疗的患者,其中18~49岁患者13102例,对照组65~75岁共37007例。研究发现,61.8%的年轻患者就诊时为Ⅲ期或Ⅳ期,确定诊断时的分期明显晚于对照组。经过患者相关和肿瘤相关因子的校正,发现年轻患者比老年患者更多地接受了术后的系统性化疗,尤其是多药联合化疗;并且Kneuertz的研究还显示,年轻患者接受的更高强度的术后治疗并没有与他们的生存获益成正比。在仅接受手术治疗的患者中,与老年患者相比,经校正后的相对风险在Ⅰ期、低危Ⅱ期、高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期年轻患者中分别为0.49、0.60、0.80、0.64和0.64;而在术后加用辅助化疗的情况下,与老年患者相比,经校正后的相对风险在低危Ⅱ期、高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期年轻患者中分别为1.03、0.85、0.89和0.84。这些数据说明,与老年患者相比,更强烈的辅助化疗并没有给年轻患者带来更多的生存率提高,适得其反,年轻患者和年老患者在术后加用辅助化疗后,相对风险的差距在缩小,尤其是Ⅱ期患者几乎没能从辅助化疗中获益。库阿(Quah)等也有类似报道,在临床和病理特征相似的Ⅱ期<40岁和>40岁患者中,接受辅助治疗比例分别是39%和14%。可见,实际临床工作中,年轻CRC患者接受了更多辅助化疗。

        明确:年轻CRC诊治需求

        年轻CRC生物学表型与老年患者有较大不同。年轻患者有更多微卫星高度不稳定表型(MSI-H)。一项607例患者的分析发现,<50岁患者MSI-H比例较>50岁患者高17%。通常,Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期CRC患者MSI-H的比例为22.0%、12.0%和3.5%,而年轻CRC患者MSI-H表型比例高达46%~73%。大多数年轻患者MSI-H表型是散发突变或错配修复基因启动子甲基化造成的,并不是胚系突变。

        相同分期的年轻CRC患者预后与老年患者相似甚至更好,可能与高比例MSI-H表型有关。但是,组织学类型为黏液腺癌、低分化和印戒细胞癌的年轻CRC预后很差。其中,黏液腺癌在<30岁患者中较常见,且其发病率随年龄的下降而增加。一项来自SEER数据库中<40岁的1736患者的分析发现,黏液腺癌和低分化腺癌比例分别为21%和27%,而>40岁患者分别为12%和15%,尚不清楚分子机制。

        由于年轻CRC患者更多地表现MSI-H表型,或许这能部分解释很多年轻患者不能从辅助化疗中获益。来自ACCENT数据库的一项研究分析了年轻CRC患者接受辅助化疗的获益。该数据库涵盖24项Ⅲ期随机对照研究共33574例患者,其中5817例(17.3%)患者<50岁,1758例(5.2%)患者<40岁,299例(0.9%)患者<30岁;68%的患者为Ⅲ期;年轻患者和老年患者的无复发生存(RFS)率相似;<40岁和>40岁患者5年RFS分别是68.4%和66.8%(HR=1.02,95%CI0.94~1.11)。由于合并症少,年轻患者无病生存(DFS)率和总生存(OS)率都高于老年患者。同时,研究发现年轻人和老年人对辅助化疗耐受相似,并不优于老年患者。但其不良反应表现不同,年轻人Ⅲ度以上白细胞减少和口腔黏膜炎较少,恶心呕吐更多,需要更强烈的止吐支持。

        此外,与年老患者相比,给予年轻患者进行化疗须警惕药物对生育能力的影响。5-氟尿嘧啶可引起男性暂时性精子减少,并有较低的风险导致女性闭经;奥沙利铂对生育能力影响不清楚,临床前研究提示,奥沙利铂对性腺可能有中等毒性,但是长期毒性不明。一项小型研究报道,随着年龄从18岁到40岁,接受化疗后女性不孕率从15%上升到30%。因此,对于育龄期年轻患者,给予辅助化疗前应额外充分评估对生育能力的潜在影响。

        ■总结

        综上所述,由于年轻CRC患者往往诊断时的病期更晚,导致临床医生高估了其预后风险进而会更多地建议患者接受辅助化疗。但是目前数据显示,相同分期的年轻CRC患者预后并不比老年患者差,我们不应想当然地、仅仅因为患者年轻,而超越循证医学证据给予早期年轻CRC患者进行辅助化疗,这是过度治疗。当然,由于年轻CRC临床、病理和分子表型不同于常见老年CRC,目前对此尚缺乏足够认识,需要进一步研究。未来,应该综合考虑年轻患者的病期、病理类型和分子分型等信息评估其预后风险,实施精准的辅助化疗。

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