肿瘤

【ESMO 2016】郭军教授点评EORTC 18071研究

作者:北京大学肿瘤医院 郭军 来源:壹生 日期:2016-10-12
导读

          在今年的ESMO年会中,一项名为“EORTC 18071研究”的Ⅲ期随机对照研究结果。在当地时间10月8日下午的主席研讨会中进行了公布,研究的全文也在10月8日同时在线发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)。

        Ipilimumab单抗黑色素瘤辅助治疗的又一选择

        在今年的ESMO年会中,一项名为“EORTC 18071研究”的Ⅲ期随机对照研究结果。在当地时间10月8日下午的主席研讨会中进行了公布,研究的全文也在10月8日同时在线发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)。

        研究作者,法国Gustave Roussy研究所的Alexander Eggermont教授在大会现场报告

        研究简介

        EORTC 18071是一项ipilimumab对照安慰剂用于Ⅲ期黑色素瘤术后患者辅助治疗的临床研究,自2008年至2011年,共入组951例成年患者(淋巴结转移≤1 mm或寡转移患者被排除在外),其中,Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc期患者比例分别为20%、44%、36%。入组患者按1:1随机予以ipilimumab(10 mg/kg,q3w,4个疗程)或安慰剂(PBO)治疗。

        2015年,该项研究达到了其主要研究终点指标:与安慰剂组相比,ipilimumab显著延长无复发生存时间。美国食品与药物管理局(FDA)基于此研究结果批准ipilimumab用于Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。

        而此次在ESMO大会公布的最结果显示,ipilimumab可降低28%的死亡风险(风险比 0.72, P=0.001),5年生存(OS)率为65%,高于安慰剂组的54%。

        不良反应方面,最常见的3~4度不良反应包括胃肠道反应(16%),肝脏毒性(11%)以及内分泌疾病(8%)。

        专家点评

        回溯黑色素瘤辅助治疗的历史,1995年,大剂量干扰素被FDA批准用于黑色素瘤的辅助治疗,自此二十载,干扰素一直独领风骚,无可取代。直至2015年,ipilimumab辅助治疗的临床研究(EORTC 18071)取得阳性结果,进而获得批准上市,从而改写了黑色素瘤辅助治疗的历史。但EORTC 18071选择了安慰剂,而不是与干扰素作为对照,因此,在临床治疗中,大剂量干扰素与ipilimumab孰优孰劣,成了新的问题。由于缺乏二者直接对比的临床研究,因此一直未能在学界形成定论。

        在一项大剂量干扰素的meta分析中,纳入了17项随机对照临床研究,涉及8122名患者,结果显示大剂量干扰素延长了复发时间(干扰素对照安慰剂,风险比为0.82),但总生存的获益并不明显(风险比为0.89)。再加上大剂量干扰素显著的不良反应,临床应用受到了一定的限制。

        EORTC 18071中,虽然结果显示伊匹木单抗延长了总生存时间,但仍然存在以下问题:

        Ipilimumab作为免疫检查点抑制剂,其作用机制是激活免疫系统识别抗原,进而实现杀伤肿瘤。但在术后辅助治疗阶段,患者体内是否存在足够的抗原刺激免疫反应还不得而知,因此ipilimumab在辅助治疗中的作用机制值得商榷;

        Ipilimumab的不良反应同样是研究难以回避的问题。在此项研究中,40%的患者在接受前4次ipilimumab注射后中断了后续的治疗。这一比例甚至高于接受ipilimumab治疗的晚期患者。虽然在规范的治疗后,多数的免疫相关不良反应可在4~8周内缓解,但对于出现的内分泌疾病,中位的缓解时间长达1年(54周),并有48.5%的患者需要持续接受激素替代治疗。

        我们亟需新的临床研究来解答这一系列问题。目前,一项干扰素对照ipilimumab的Ⅲ期临床研究(ECOG 1609) (ClinicalTrials.gov number, NCT01274338)正在进行中,研究中将ipilimumab分为3 mg/Kg和10 mg/Kg剂量组,除了解答干扰素和ipilimumab二者疗效的问题,还有可能通过低剂量组(3 mg/Kg)解决ipilimumab不良反应的问题。

        同时,随着ipilimumab在辅助治疗中取得成功,越来越多的免疫检查点抑制剂涉足辅助治疗的领域,pembrolizumab——PD-1单抗的辅助治疗研究正在进行中,结果让我们拭目以待。

        虽然ipilimumab在我国尚未上市,但目前已有临床研究在晚期黑色素瘤患者中开展。黑色素瘤的辅助治疗已经告别了干扰素的垄断时代,新型的药物将在这一领域百花齐放,我们期待着更多的临床研究让更多的患者获益。

 

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