肿瘤

抗癌已达拐点,全新广谱抗癌新药或将诞生

作者:佚名 来源:DeepTek 深科技 日期:2016-11-04
导读

         全新小分子被发现,或是攻克癌症的转折点。

关键字:  抗癌新药 

        全新小分子被发现,或是攻克癌症的转折点。

        100年前,抗生素还没被发现,手指划破引起的感染可能让一个年轻人丧命。那时,肺炎被看作一种绝症。今天,肺炎等各种各样的感染已被抗生素攻克。令人闻之胆寒的绝症,现在叫做癌症。

        那么,有没有一种“肿瘤抗生素”,让我们能告别癌症,就像告别100年前的肺炎?就在本月,科学家宣布发现了一个小分子,或将改变这一局面。

        10月19日,法国最大独立制药集团Servier旗下研究所里的科学家将相关论文发表在了《自然》杂志上。

        类似漫画《名侦探柯南》里让工藤新一变回小学生的不明药物APTX-4869,这个小分子也能激活细胞凋亡——小分子的名字也有一个编号:S63845。

        在发现这一小分子后,研究者首先在S63845最可能大展宏图的血液肿瘤中进行了一系列实验——利用S63845进行了体外实验和小鼠活体实验,包括25个多发性骨髓瘤品系、11个淋巴瘤和慢性粒细胞白血病品系、7个c-myc布氏淋巴瘤品系、8个急性粒细胞白血病品系以及从25个患者身上取出的急性粒细胞白血病肿瘤细胞。

        结果确实让人惊喜:在25个多发性骨髓瘤品系中,S63845对其中的23个都起到杀灭抑制效果;11个淋巴瘤和慢性粒细胞白血病品系中,S63845可遏制其中的8个;而对于所有用于测试的患者来源的急性粒细胞白血病患者肿瘤细胞、c-myc布氏淋巴瘤品系和急性粒细胞白血病品系,S63845全都产生了杀灭效果。

        研究者发现,在动物实验中,使用25毫克每千克的S63845,连续5天可治愈70%的免疫正常Eμ-Myc淋巴瘤荷瘤小鼠。更加令人惊喜的是:在药物作用的有效剂量下,正常细胞对S63845完全耐受!也就是说,未来的病人在合理使用S63845时,很可能不需要忍受副作用的痛苦。

        研究者很好奇S63845对实体肿瘤是否也有同样效果。于是,他们选择了20个非小细胞肺癌品系、9个乳腺癌品系、12个黑素瘤品系,发现S63845各对每种肿瘤中的3个品系有效,有效率大约是25%。

        虽然S63845在实体瘤中并没有拥有在血液肿瘤中一样的效果,但研究者发现,与相应肿瘤的特效药物联合使用时,S63845的效果也不错,具备巨大的潜力。

        因此,S63845小分子的发现,意味着“广谱抗癌药物”成为了可能。

        究竟是什么让S63845如此厉害?这还要从细胞凋亡说起。

        细胞凋亡又称细胞程序性死亡,是细胞主动实施的“自杀”过程。它的英语apoptosis来源于希腊语,是“叶落”、“死亡”的意思,也体现出这是一种“自然死亡”,颇有一番“死如秋叶之静美”感。

        可是,好好的细胞为什么要去死呢?细胞凋亡大致可以分为生理性和病理性。生理性凋亡发生在生长发育过程中,比如蝌蚪尾巴的消失、动物指间蹼的消失,以及每天都在发生的表皮、肠上皮更新。生理性凋亡的主要目的是清除不再需要的细胞。

        病理性凋亡的主要目的则是清除那些可能危险的细胞,像造反的癌细胞、被病原体感染的生病细胞等。病理性凋亡本身是为了维持机体稳态,但在很多疾病中却是失调的,比如在神经退行性疾病如阿兹海默氏病(“老年痴呆”)、冰桶挑战的肌肉萎缩性侧索硬化症中,凋亡过于旺盛,神经细胞数量大大减少,造成了疾病的发生。

        与过于旺盛的凋亡形成对比的是,在肿瘤中凋亡过程是被抑制的。这些肿瘤细胞一笔勾销了“生死薄”,让自己可以长生不老,在机体中繁衍生息,胡作非为。很多肿瘤细胞的存活都与失控的凋亡机制息息相关,因为研究者发现了大量凋亡细胞分子相关的基因突变,其中比较著名的是p53。p53是一个肿瘤抑制基因,它的激活可以起始细胞凋亡过程,而在突变之后这一功能丧失殆尽。

        研究者一直希望,能通过激活细胞凋亡来杀灭肿瘤细胞,但是迄今为止,理想的药物并不多。

        这次研究者将目光放在凋亡通路中的MCL1分子上。MCL1本名“粒细胞白血病促存活分子1”,属于抑制细胞凋亡BCL-2分子家族。抑制凋亡可以助力肿瘤,它在众多肿瘤中都存在过表达现象。而且,过去没有人成功制出类药的MCL1小分子抑制剂。

S63845

        能够成功靶向MCL1,S63845的必胜秘诀就在于它找到了MCL1身上的“电源按钮”。BCL-2分子家族的众成员,包括MCL1,都有一条“BH3结合沟”。MCL1正是通过这条沟来参与调控凋亡的发生。

一路艰辛走来,或终见曙光

        人类就这样在战胜肿瘤的道路上又近了一步,可是你可知道这一路的艰辛?

        古罗马时代,人们就已经知道肿瘤的重要特点:即使切除,肿瘤也极可能卷土重来。2世纪的希腊名医盖伦因此下定论:肿瘤不可能被治愈。在医疗条件有限的古代,虽然外科医生会手术治疗,但是由于缺乏麻醉剂,无菌条件以及大量失血,许多医生认为肿瘤不治疗更好。

        肿瘤治疗在此阶段前发展极为缓慢,直到19世纪。19世纪被称为外科医生的世纪,最具划时代意义的时间点是1846年。那一年麻醉剂的发现使得外科医生能更从容的手术,并大大减小患者的应激反应。

        1878年,感染理论的产生及输血的尝试与进步也极大提高了患者的存活概率。

        在科学进步的基础上,约翰霍普金斯大学的William Halsted医生提出了肿瘤组织会向周围组织蔓延的理论。他认为,应尽可能将肿瘤组织切除干净。想法虽好,但可惜他做的过分了。他主要研究乳腺癌,主张切除整个乳房和一部分胸肌。

        当时的患者醒来时会发现失去了半个上身,缺少了胸肌的支持也使身体变形,极大影响生活质量。更可怕的是,这个疗法自19世纪末提出,直到80年后的20世纪70年代才被证明有害并被手术辅助放疗替代。

        放疗始于1903年,医生使用居里夫人发现的镭成功治疗了两位患者的皮肤癌。随后,医生将放疗应用到多种肿瘤,并建立了很多与手术,药物等结合的疗法。

        化疗同样始于20世纪初,医生发现化学武器芥子气可以使白细胞减少,于是让病人吸入芥子气来治疗肿瘤,结果可想而知。

        到了40年代,两位来自耶鲁的医生将氮芥改为注射,发现几周后肿瘤体积有明显的减小。50年代,研究者发现多种植物碱存在抗癌效果,并于60年代应用到临床。

        手术、放疗、化疗三大杀器成功降低了患者死亡率,但是,医生挂念的还是那些对治疗不起反应的患者。随着分子生物学的发展,人们逐渐意识到肿瘤细胞存在很多特有的突变。

        于是,研究者开始分别针对肿瘤的突变制作单克隆抗体或小分子药物,以靶向、精准的杀灭肿瘤。第一个靶向药物利妥昔单抗于1997年上市,治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。

        之后,诸多靶向药物问世,如治疗her2乳腺癌的赫赛汀,治疗慢性粒细胞性白血病的格列卫和抑制肿瘤血管生成的贝伐单抗。靶向药物如格列卫甚至能治愈肿瘤!

        进入21世纪后,靶向疗法中诞生了一个支派:免疫疗法。研究者揭开肿瘤细胞的隐形衣,使自身免疫系统攻击肿瘤,达到治疗效果。PD1免疫疗法使最为凶险的黑素瘤偃旗息鼓,当选了2013年的十大科学进展。

        征途仍在继续,如今我们又有了S63845,无论是它带来的“细胞凋零疗法”,或者还会有什么新的治疗方案,希望有一天,我们能彻底征服肿瘤,就像告别100年前的肺炎。

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