肿瘤

高歌猛进:PD-1抗体用于胃肠癌,疗效惊人

作者: 菠菜 来源:咚咚癌友圈 日期:2016-11-16
导读

          上市两年多,PD-1抗体如脱缰的野马,攻城略地,势如破竹,成功的拿下晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤五大肿瘤的适应症,给国内外无数的晚期肿瘤患者带来了重生的希望。更让人惊喜的是默沙东的PD-1抗体Keytruda已经获批非小细胞肺癌的一线治疗,意味着更多的患者可以不再遭受化疗之苦,直接使用副作用更小有效率更高的新药,期待更多的肿瘤患者从这一“抗癌神药”中获益。

关键字:  胃肠癌 

黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤五大肿瘤

        上市两年多,PD-1抗体如脱缰的野马,攻城略地,势如破竹,成功的拿下晚期的适应症,给国内外无数的晚期肿瘤患者带来了重生的希望。更让人惊喜的是默沙东的PD-1抗体Keytruda已经获批非小细胞肺癌的一线治疗,意味着更多的患者可以不再遭受化疗之苦,直接使用副作用更小有效率更高的新药,期待更多的肿瘤患者从这一“抗癌神药”中获益。

肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌

        作为近几年抗肿瘤药物最大的黑马,PD-1抗体还在继续创造神话:针对和其他各种肿瘤的临床试验都在进行中,据说全球一共有800多个PD-1抗体相关的临床试验,大部分肿瘤获批好像仅仅是时间问题。

点击此处

        PD-1抗体的优势在于给了无数晚期无药可救的患者一线希望,比如咚咚的抗癌明星兰先生,罹患肠癌。在经历了了无数的治疗和复发的轮回之后,凭借高难度的手术和全新的免疫疗法(PD-1抗体联合CTLA-4 抗体)得以新生,体重从50kg飙到了92kg。但我们相信这并不仅仅是兰先生的运气使然,兰先生顽强的精神让我们看到了大家战胜肿瘤的希望。这份希望也是我们咚咚肿瘤科APP存在的意义:只要不放弃,每位患者都有机会。查看兰先生的治疗经历,可以参考。

        胃肠道肿瘤是最常见的消化道恶性肿瘤。据统计,在中国,胃癌的发病率占第二位,死亡率居第一位;结肠癌发病率占第三位,死亡率居第四位。胃肠肿瘤一线化疗或者靶向治疗失败之后,二线的治疗选择非常的有限,有效率也很低。其实,很多晚期胃肠道肿瘤的患者处于无药可用或者不断化疗的轮回,直到身体不能承受。

好消息来了。

在一个由很多胃癌患者参与的大型3期临床试验中,使用PD-1抗体Opdivo治疗可以让患者活得更长,具体的为临床数据我们择期发布。

        11月10号,全宇宙著名的制药公司BMS宣传:

这个三期临床试验正式开启了免疫治疗药物冲击胃肠道肿瘤的号角。

        其实,PD-1抗体早就有不少胃肠道肿瘤相关的临床数据公布。我们总结一下供咚咚粉丝们参考。

胃癌

Keytruda 对PD-L1阳性的胃癌-客观反应率(ORR) 30%

        这是2014年ESMO会议公布的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的1b期胃癌患者的临床数据。客观反应率(ORR)指的是患者的用药之后肿瘤至少缩小30%。

临床设计:

        对162名胃腺癌/胃食管结合部肿瘤患者进行PD-L1检测,65(40%)位是PD-L1表达大于1%的,招募其中的39名患者(19名来自亚洲,20名来自其他国家)。这39位患者中67%经历过至少2种治疗。Keytruda的剂量是10mg/kg,2周一次。

结果:

        在19名亚洲患者中,6名患者肿瘤缩小,客观反映率(ORR,包括确认的和未确认的)是31.6%;20名其他国家的患者中,6名患者肿瘤缩小,ORR是30%。2015年ASCO的报道最后确认的ORR是22%。

副作用:

        最常见的治疗相关的副作用是甲状腺功能减退和疲劳,三级以上副作用包括低血氧、神经病变和肺炎。

        鉴于Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌/食管癌效果不错,一个二期临床试验Keynote059已经开始进行,研究Keytruda单药或者联合顺铂和5-FU,还有HER2抗体赫赛汀,初期的临床数据表明连用的安全性可控。菠菜君期待更好的数据公布,也会及时给咚友报道。

Opdivo针对胃癌-客观反应率 14%

        2016年的消化道肿瘤年会公布了Opdivo针对胃癌的checkmate-032的临床结果

临床设计:

        招募163例胃癌或胃食管结合部肿瘤患者,其中59位分到Opdivo单药组,剂量3mg/kg,2周一次;剩下的104位患者接受Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的治疗,未公布数据。82%的入组患者至少接受过2种治疗手段。

结果:

        59名患者中,8位患者肿瘤缩小,包括一位CR患者,ORR是14%。11名患者肿瘤稳定无进展,总的疾病控制率是32%。8名有效患者中,中位的持续时间是7.1个月。中位的OS是5个月。

PD-L1的影响:

        PD-L1表达大于1%的患者,ORR是27%;小于1%的患者ORR是12%。PD-L1大于5%的患者ORR是33%,小于5%的患者ORR是15%。

副作用:

        副作用可控,常见的是乏力、皮疹和食欲减退。三到四级的副作用发生率是17%,常见的是ALT升高、乏力、呕吐和腹泻。

肠癌

Keytruda针对MSI-H的肠癌- 62%

        2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验,用来评估MSI-H在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。

临床设计:

        初期招募了48位患者,包括肠癌和其它癌症,分成了三组:A组是13位MSI-H的肠癌患者,B组是25位非MSI-H的肠癌患者,C组是MSI-H的其他癌症患者。MSI-H的检测方法用的是基于PCR的方法-Promega的试剂盒。keytruda使用剂量是10mg/kg,两周用一次。

结果:

        A组MSI-H的肠癌患者ORR是62%,DCR是92%;B组非MSI-H的肠癌患者ORR是0,DCR是16%;C组MSI-H的其他癌症的患者,ORR是60%,DCR是70%。数据太惊艳,不忍直视。具体如下图:

Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌- 4.3%

        2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据

临床设计:

        检测了156名患者的PD-L1表达情况,发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行Keytruda治疗,10mg/kg 2周一次。

结果:

        很糟糕,23名患者仅有1例达到PR(4.3%),疾病进展(PD)的比例69.6%,这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502)

Opdivo单药或者联合Yervoy针对MSI-H肠癌-27%和15%

        这是2016年ASCO公布的最新的临床数据。

临床设计:

        招募了33位MSI-H的肠癌患者接受Opdivo单药治疗,26位MSI-H的肠癌患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗,10位非MSI-H患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗。MSI-H的患者结果如下图,MSI-H的患者的PFS至少在5.3个月以上。(Abstract No: 3501)

对于MSI-H的肠癌患者

        ,如果单药使用Opdivo: 27%的患者肿瘤缩小至少30%, 24%的患者肿瘤不进展,所以51%的患者肿瘤没有长大;只有33%的患者肿瘤长大,因为还有15%的患者没有评估。

对于MSI-H的肠癌患者

        ,如果Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy:15%的患者肿瘤缩小30%,但是65%的患者肿瘤没有进展,所以80%的患者肿瘤得到了控制,只有12%的患者肿瘤发生了进展。

注意:

        CTLA-4抗体Yervoy是个副作用不小的药,但却是目前和PD-1抗体进行联合最多的药。菠菜见过好多位身体倍棒的肿瘤患者在PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合治疗中饱受副作用的煎熬,比如持续的发烧、酸疼和严重的皮肤副作用。身体不太好的患者慎重选择这种联合。

那MSS的患者到底咋办?难道真的就没有办法了?因为90%的肠癌患者都是MSS类型的,MSI-H类型的患者只占10%。

别着急,有一个办法。

PD-L1抗体Tecentriq联合cobimetinib对MSS的肠癌患者有效

        这也是2016年ASCO的最新数据,终于给了MSS的肠癌患者一线希望。

临床设计:

        招募23位肠癌患者。Atezolizumab的剂量是每次800mg,2周一次;cobimetinib的剂量是每天20-60mg(吃21天,停7天)。

结果:

        4位患者肿瘤缩小至少30%,5位患者肿瘤不进展,总的疾病控制率接近40%。4位肿瘤缩小的患者中三位是MSS的患者,一位不知道,真是MSS患者的福音了。

副作用:

        常见的副作用包括括腹泻(69.6%),乏力(52.2%),痤疮性皮炎(43.5%),皮疹(34.8%),斑丘疹(26.1%),瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。

所以,肠癌患者一定先检测MSI的类型,然后根据类型科学的选择药物。

食管癌

Keytruda 对PD-L1阳性的食管癌- 30%

        2016年的消化道肿瘤年会公布了Keytruda针对PD-L1阳性的食管癌的临床结果。

临床设计:

        招募23位食管癌或者胃食管结合部肿瘤患者,大部分接受过2-3次治疗。PD-L1的检测是使用Dako的22C3进行,食管癌中PD-L1表达大于1%的概率是44.6%。Keytruda的剂量是10mg/kg,2周一次,真贵。

结果:

        总的客观反映率是30%。在17位鳞癌患者中,ORR是29%;在5位腺癌患者中,ORR是40%。研究者们发现有的患者效果很好,也没有复发;但是,有的患者很快会耐药,肿瘤复发,他们在努力找一些预测分子。

副作用:

        39%的患者发生治疗相关的副作用,三级以上副作用的比例是17%,常见的副作用是食欲减退、皮疹和肾功能不全。

Opdivo针对食管癌- 15.6%

        2015 ESMO 公布了日本进行的opdivo针对食管癌的临床数据

临床设计:

        招募65位标准化疗失败的日本食管癌患者,Opdivo的剂量是3mg/kg,2周一次。每6周评估一下效果。

结果:

        在可评估的64位患者中,1位CR,9位PR,ORR是15.6%。

副作用:

        65名患者中,12名发生严重的副作用,1名发生三级肺炎,没有死亡事件。Abstract number:2301

壶腹部癌、胰腺癌、胆管癌和小肠癌

Keytruda针对MSI-H的非肠癌的胃肠道肿瘤数据- 47%

        2016年消化道肿瘤年会报道了默沙东的PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)针对非肠癌的消化道肿瘤的临床数据,ORR达到47%。

临床设计:

        招募21位非肠癌的消化道肿瘤患者,必须是MSI-H,而且晚期转移或者局部进展,至少接受过一次系统治疗。

结果:

        最后分析了17位患者的数据,包括4位壶腹部癌、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌患者。经过5.3个月的回访,总的ORR是47%:25%的患者完全缓解,24%的患者部分缓解。总的疾病控制率76%,真惊艳。完全缓解的4位患者包括:2位胃癌,1位壶腹部癌和1位胆管癌。中位生存期21个月,18个月的生存率86%。

副作用:

        76%的患者发生治疗相关副作用,大部分都是低级别的。2位患者发生3-4级短暂的副作用,也没进行激素治疗就好了。常见的副作用是:乏力,甲状腺失调和皮疹。

        鉴于临床数据这么好,研究者打算把这一组患者从20人扩大到50人。

总结

(菠菜君再次提醒,仅作为参考)

        菠菜提醒大家:下面这些总结都是基于上面报道的临床数据,而且有很多都是一期的临床数据,并不是FDA批准的临床用药指南,大家只能参考,不承担任何法律责任。

胃癌:

        PD-L1和MSI-H是很好的预测指标:Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌患者的ORR是30%,没有PD-L1阴性患者的数据;Opdivo针对PD-L1大于1%的胃癌患者ORR是27%,小于1%的胃癌患者ORR是12%。3位MSI-H的胃癌患者使用keytruda之后2位完全缓解。

肠癌:

        PD-L1好像不是很好的预测指标,MSI-H是非常有希望的预测指标。MSI-H的肠癌患者的ORR达到62%;PD-L1阳性的肠癌患者ORR只有4.3%。

食管癌:

        Keytruda针对PD-L1阳性的ORR是30%,Opdivo针对不管PD-L1状态的ORR是15.6%,PD-L1或许也是一个预测指标。

其他

        壶腹部癌、胰腺癌、胆管癌和小肠癌患者或许可以考虑检测MSI,如果是MSI-H的状态,可能有效的概率很高。

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