肿瘤

中科院动物所唐铁山、王强等发表明星致癌基因p53最新成果

作者:王英 来源:生物通 日期:2016-11-24
导读

         11月16日,在国际学术期刊PLOS Biology发表的一项研究中,来自中科院动物研究所、中科院北京基因组研究所的研究人员,确定了ATX-3和p53介导的细胞死亡之间的一种新型分子联系,并对于p53直接参与SCA3疾病的发病机制,提供了一个解释。这项研究的通讯作者分别是中科院动物研究所的唐铁山研究员、王强研究员和中科院北京基因组研究所的郭彩霞研究员。

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        11月16日,在国际学术期刊PLOS Biology发表的一项研究中,来自中科院动物研究所、中科院北京基因组研究所的研究人员,确定了ATX-3和p53介导的细胞死亡之间的一种新型分子联系,并对于p53直接参与SCA3疾病的发病机制,提供了一个解释。这项研究的通讯作者分别是中科院动物研究所的唐铁山研究员、王强研究员和中科院北京基因组研究所的郭彩霞研究员。

        脊髓小脑共济失调3型(SCA3),也被称为Machado–Joseph病(MJD),是一种常染色体显性遗传性共济失调,是目前所描述的至少九种多聚谷氨酰胺(polyQ)神经退行性疾病中的一种。

        SCA3是由ATXN3基因中一个不稳定的胞嘧啶腺嘌呤鸟嘌呤(CAG)三核苷酸扩张突变所造成的,可导致ataxin-3 (ATX-3)蛋白中一个扩展的polyQ tract。作为一个deubiquitylase,ATX-3是高度保守的,广泛表达于整个身体的细胞中。ATX-3敲除(KO)小鼠没有重大异常。这可能是,除了ATX-3之外,其他三个半胱氨酸蛋白酶的MJD家族的成员,包括ATX-3 LIKE、JOSD1和JOSD2,可能发挥与ATX-3类似的功能,并弥补了其在KO模型中的缺乏。

        ATX-3具有一个结构化的N-末端Josephin结构域,包括催化位点、两个泛素(Ub)结合位点,和一个非结构化的C-端,其中包含两个或三个Ub相互作用的基序(UIMS),侧翼是polyQ tract。polyQ tract的扩展被认为可引发致病反应,从而导致细胞功能障碍和选择性的神经元死亡。扩展长度与该疾病的发病年龄呈负相关,并与疾病的严重程度直接相关。然而,在SCA3患者中,由polyQ扩展的ATX-3所触发的致病机制,仍然是不明确的。

        科学家已经开展了大量的工作,来探索ATX-3的生物学作用以及潜在的细胞作用,并发现,与ATX-3相互作用的分子伴侣,可能促进其生理功能的鉴定。例如,作为一个高度专业化的去泛素化酶(DUB),ATX-3的一个功能已被证明是参与了细胞蛋白质量控制系统。此外,一些证据表明,ATX-3可以与DNA结合,并与转录因子相互作用,从而参与转录调控。因此,ATX-3与广泛的生物活性有关。

        ATX-3的缺乏可导致ATX-3 KO小鼠中的泛素化蛋白水平增加,而ATX-3的过表达可显著减少HEK293细胞中的细胞蛋白泛素化,从而表明ATX-3可能调节多种蛋白的泛素化状态。然而,在生理方面由ATX-3靶定的基质仍不清楚,从而限制了我们对其细胞功能的理解。ATX-3中polyQ的扩展是否可能通过影响其与其他蛋白质的相互作用或正常ATX-3的内源性功能,而导致神经病变,仍然还是未知的。为了给这种无法治愈的疾病开发有效的治疗方法,我们就必须确定ATX-3的首选基质,并确定polyQ扩展是如何引起蛋白质的功能障碍。

        在本研究中,研究人员采用免疫共沉淀结合质谱,来搜索与ATX-3相关的蛋白质。他们发现,ATX-3可与p53相互作用,并且发挥的功能是作为一种新型的p53 DUB。ATX-3 deubiquitinates,可稳定p53,并进一步调节p53在体内外转录和凋亡中的功能。对于ATX-3中的polyQ扩展是否以及如何影响p53的功能调控,以及进一步的神经退行性疾病,也进行了研究。

        专家简介:

        唐铁山,男,博士,现为膜生物学国家重点实验室研究员,“分子神经生物学研究组”研究组组长,中国科学院大学和中国科技大学兼职教授。1998年于中国科学院发育生物学研究所分子发育开放实验室获得博士学位。随后留所任助理研究员。2000年以后在美国德克萨斯大学西南医学研究中心生理系做博士后研究和讲师。2008年应聘入选中国科学院“百人计划-国外引进杰出人才”。主要研究方向为钙信号、线粒体以及DNA修复通路等缺陷与神经发生/神经退行疾病的内在关系。

        王强,男,博士,研究员,博士生导师,中国科学院动物研究所胚胎发育信号转导研究组组长,国家优秀青年科学基金获得者。1999年山东大学生命科学院毕业,2004年在山东大学获得博士学位,2004-2008年在清华大学生物系从事博士后研究,2008年到中科院动物所任副研究员,2013年任研究员。2006年获得“清华大学优秀博士后”奖,2012年获得教育部自然科学奖二等奖,2013年获得国家优秀青年科学基金资助。主要从事TGF-β、Wnt家族信号转导调控机制的研究工作,深入探讨其在胚胎发育和器官形成中的功能。在Developmental Cell、Nature Communications、Blood、Journal of Neuroscience、Molecular and Cellular Biology、J Biol. Chem.等主流杂志发表多篇研究论文。

        原始出处:

        Hongmei Liu,Qiang Wang,Tie-Shan Tang,et al. The Machado–Joseph Disease Deubiquitinase Ataxin-3 Regulates the Stability and Apoptotic Function of p53. PLOS Biology. November 16, 2016

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