肿瘤

明星抑癌基因p53的那些亮点研究

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2016-12-30
导读

         p53抑癌基因是生物机体中一种抑制细胞转变为癌细胞的基因,当该明星基因突变后就可能会引发肿瘤产生,近年来科学家们投入了大量精力对该基因进行研究,本文中小编就对近年来明星抑癌基因p53的突破性研究进行盘点整理,与各位一起学习!

关键字:  癌基因 | p53 

p53癌基因是生物机体中一种抑制细胞转变为癌细胞的基因,当该明星基因突变后就可能会引发肿瘤产生,近年来科学家们投入了大量精力对该基因进行研究,本文中小编就对近年来明星抑癌基因p53的突破性研究进行盘点整理,与各位一起学习!

        【1】Nature:p53 缺失促肿瘤的新发现

doi:10.1038/nature17157

        TP53抑癌基因突变在人类癌症中广泛存在,突变的p53会废掉原本p53所具有的抑癌功能。突变型p53由两步来在癌症中发生:首先是P53其中一个等位基因发生错义突变,然后通过"杂合性缺失"造成另一个等位基因也被废除从而成为突变型p53。

        虽然,很多研究报道TP53的错义突变促进肿瘤发生和进展,科学家开始普遍相信突变的p53获得一系列新的促癌功能。但目前仍不清楚其它相关的抑癌基因的缺失是否同样会促进肿瘤发生、进展产生类似的效果。

        最近来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的科研人员在Nature上发表了一篇文章。他们的研究工作表明,在小鼠模型上,对其染色体11B3(对应人染色体17p13.1)大约400万碱基区域进行杂合缺失后,科研人员发现将11B3这段区域缺失、并对小鼠Trp53缺失会对淋巴瘤和白血病的促进作用更显著。

        【2】Nature:靶向SET蛋白让p53重新激活可阻止癌症生长

doi:10.1038/nature19759

        在一项新的研究中,来自中国和美国的研究人员发现降低一种被称作SET的蛋白的水平能够重新激活我们的细胞中的一种强大的抗癌分子,其中SET蛋白是经常发现在癌细胞中过量存在的。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Acetylation-regulated interaction between p53 and SET reveals a widespread regulatory mode”。论文通信作者为美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心癌症遗传学研究所病理学与细胞生物学系教授Wei Gu博士。

        抗癌分子p53在阻止肿瘤起始和发展中发挥着关键性作用。在对致癌胁迫(oncogenic stress)作出反应时,p53通过激活细胞周期停滞和细胞凋亡等几种防御机制来阻止肿瘤起始。大多数癌症仅当p53基因发生突变或者p53蛋白在某种程度上失活时才能够存活。在仅仅是p53没有活性的情形下,重新激活这种蛋白来阻止癌症生长是可能的。

        在这项新的研究中,研究人员通过研究p53蛋白的C末端结构域(C-terminal domain, CTD)来寻找重新激活这种蛋白的方法。CTD结构域乙酰化调节p53活性,而且这个结构域似乎是p53负调节物的一个“停靠位点”。但是这些负调节物的身份以及乙酰化的准确影响一直是未知的。

        【3】Nature子刊:计算机模拟揭露p53弱点 为对抗癌症开辟新道路

doi:10.1038/srep32535

        在最近一项新研究中,来自巴西的研究人员利用一种计算机模拟技术揭露了p53的弱点,研究了该蛋白不稳定性的可能原因。p53分子的不稳定性导致该分子产生聚集倾向,容易形成淀粉样结构。

        众所周知p53分子与许多种癌症有关,正常p53分子的主要功能是抑制体内肿瘤形成,保护机体防止癌症发展。但是相比于同家族的p63和p73来说,p53似乎不太稳定。这三个蛋白都有负责识别和结合靶基因序列DNA结合结构域。

        在多数情况下, DNA结合结构域突变会导致p53功能丧失,突变的p53分子容易发生聚集形成淀粉样纤丝,研究人员认为这种情况可用该分子的不稳定性来解释。除此之外,p53聚集体还有类似“监狱”的行为——突变的p53分子会劫持正常的p53,将其变成不活跃的淀粉样形式。

        【4】Nature:靶向攻击p53和c-MYC可选择性清除白血病干细胞

doi:10.1038/nature18288

        在一项新的研究中,来自英国格拉斯哥大学、曼彻斯特大学和澳大利亚墨尔本大学的一个跨学科研究团队揭示出慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukaemia, CML)的阿喀琉斯之踵(即致命弱点),并且发现在小鼠体内成功地靶向攻击这种弱点和根除这种疾病的药物。相关研究结果于2016年6月8日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Dual targeting of p53 and c-MYC selectively eliminates leukaemic stem cells”。该团队在6年多的时间里一直在开展这项研究。

        这项研究分析了慢性粒细胞白血病干细胞(CML干细胞,是一种肿瘤干细胞)和正常的造血干细胞,发现两种蛋白是CML干细胞存活的关键。研究人员随后开发出一种药物组合,这种组合同时靶向作用于这两种关键性的蛋白,杀死这些肿瘤干细胞,同时在很大程度上不会伤害正常的造血干细胞。

        这个由格拉斯哥大学教授Tessa Holyoake和曼彻斯特大学教授Tony Whetton领导的跨学科研究团队利用一系列技术证实这两种蛋白(p53和c-Myc)在CML中发挥关口控制器的作用。

        【5】EMBO:新研究发现p53可保护端粒促进DNA修复

DOI:10.15252/embj.201490880

        谈到与癌症有关的基因,没有哪个基因能比p53更为大家所熟知。p53作为一个肿瘤抑制因子是细胞内一个重要的守卫,有研究证实超过一半的人类癌症都存在p53基因突变,这表明对于许多癌细胞来说,想要生长和传播就必须要抑制p53的作用。

        最近来自Wistar研究所的科学家们发现p53能够抑制端粒部位积累的DNA损伤,这是首次证明p53具有该功能。相关研究结果发表在国际学术期刊EMBO Journal上。

        p53能够调节基因组的完整性,当DNA发生损伤,p53能够帮助激活相关基因的转录,调节细胞循环甚至诱导细胞凋亡。之前研究证明p53能够结合到基因组的许多位置,其中包括一些与上述功能无关的一些位点,而p53自身也有很多不同的结合位点。由于p53和端粒都有保护基因组的功能,因此Wistar研究所的研究人员想要进一步探究这两者之间是否存在一些新的关联。

        【6】Science:肿瘤抑制蛋白p53调节细胞凋亡新机制

doi:10.1126/science.1261669

        近日,发表在国际杂志Science上的一篇研究论文中,来自麻省理工学院等处的研究人员通过研究发现,蛋白p53或可通过免疫球蛋白死亡结构域1α (DD1α)来进行细胞凋亡机制的控制。

        有机体为了存活,就会不断产生新的机体细胞来替代老化死亡的细胞,同时死亡细胞会持续性地被收集并且被移除体外;当机体的净化系统一旦“迷路”就会使得机体将死亡细胞视为外来入侵物,并且对其进行攻击最终引发多种类型的免疫疾病。研究者指出,作为正常清理系统的一部分,某种程度的免疫抑制会发生目的在于维护机体有序正常的清理代谢机制,但如何管理好这种流程研究者却并不清楚。

        这项研究中,研究人员对p53蛋白进行了深入细致的研究,这种蛋白可以控制死亡细胞的清理,更为特殊的是,DD1α作为另外一种参与该过程的蛋白质,其或许可以帮助决定p53控制细胞死亡的分子机制。

        【7】Stem cell reports:p53亚型促进肿瘤干细胞潜能

doi:10.1016/j.stemcr.2015.02.001

        近日,国际期刊stem cell reports发表了法国科学家的一项最新研究进展,他们发现一种TP53剪接体能够通过正向调控SOX2,OCT3/4以及NANOG等多能干性关键因子,增强肿瘤干细胞多能干性,增加了癌症复发的潜在风险。

        肿瘤干细胞是一类具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞,其生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似。越来越多研究发现肿瘤干细胞对于癌症化疗耐药性和肿瘤转移的发生具有重要促进作用。

        在本研究中,研究人员发现一种TP53的剪接体能够增强MCF-7乳腺癌细胞的肿瘤细胞干性,并且在删除这种剪接体后能够降低肿瘤细胞干性。这种TP53的剪接体能够刺激多能干性关键因子SOX2,OCT3/4和NANOG的表达。同时,在其他具有高转移性的乳腺癌细胞中,侵袭性与肿瘤干细胞潜能增强和TP53剪接体表达增加相关,并且在这些细胞中,SOX2,OCT3/4和NANOG的表达也受到TP53剪接体的正向调控。利用抗肿瘤药物etoposide处理MCF-7细胞能够促进肿瘤干细胞形成以及TP53剪接体依赖性的SOX2,OCT3/4和NANOG表达增强,增加了癌症复发的潜在风险。

        【8】Nat Struct Mol Biol:揭示抗癌蛋白p53被抑制并诱导癌症发生的分子机制

doi:10.1038/nsmb.2829

        近日,一项刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的研究论文中,来自圣犹大儿童研究医院的科学家通过研究揭示了细胞中p53吸附到其调节蛋白BCL-xL上的分子机制,p53是细胞中的保护性激活子,其可以抵御细胞的遗传损伤,比如一些诱发癌细胞产生的突变等。

        蛋白质BCL-xL是p53的中心抑制子,其可以通过结合到p53以及其它诸如BH3蛋白上来抑制细胞凋亡的发生;研究者表示,BCL-xL扮演的这种双重抑制功能的机制尚不清楚,揭示其中机制将帮助研究者更好地理解BCL-xL通过同BH3结构域或p53相互作用抑制细胞凋亡的分子机制。

        这项研究中,研究者利用核磁共振技术绘制了p53同BCL-xL结合的3-D结构图谱,这样研究者就可以详细观察到p53蛋白的DNA结合域,其DNA结合域可以帮助p53吸附到细胞核的DNA上,从而帮助细胞进行遗传损伤的修复工作。

        【9】NCB:p53也有坏兄弟——TAp73促肿瘤新机制

doi:10.1038/ncb3130

        近日,来自新加坡的科学家们在著名国际生物学期刊Nature Cell Biology在线发表了他们的最新研究进展,他们发现低氧环境下HIF-1a能够稳定p53同源蛋白Tap73,促进肿瘤组织中血管生成,对肿瘤生长具有重要作用。

        Tap73是经典肿瘤抑制因子p53的同源蛋白,之前研究发现其在多种人类肿瘤中均有过表达,关于其在肿瘤细胞中功能的重要性一直未有研究。低氧是肿瘤中比较常见的一种情况,研究人员发现在低氧状态下,HIF-1α能够介导对泛素连接酶Siah1的抑制作用,而之前研究发现Siah1能够促进Tap73的泛素化降解,因此,HIF-1α介导的对Siah1的抑制作用使TAp73能够在低氧状态下维持稳定。

        【10】Nature:p53表达有助于心脏病患者病后恢复

doi:10.1038/nature13839

        心脏病一直令所有患者都望而生畏,不仅仅是因为其突发性,同时也是因为患者一旦心脏病发作,如果抢救不及时,总会留下这样或那样的后遗症。例如心脏病发作后会导致心脏和周围的血管组织受损,不仅会进一步增大心脏病复发几率,还会对患者生存质量造成影响。最近来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现当在小鼠体内调节p53蛋白表达时,能够促进心脏内皮细胞的修复进程并进而帮助血管重建避免由心脏病引起的心血管损伤。

        这一研究结果已经被发表在Nature上。在研究中,科学家诱导小鼠心脏病发作,随后研究其心脏组织处的纤维母细胞的变化情况。结果发现,小鼠心脏病后,在小鼠受损位置有三分之一的纤维母细胞表现出内皮细胞的特异性标记分子。这表明在这一过程中纤维母细胞分化为内皮细胞以帮助受损血管的修复。随后,研究人员敲除了p53基因,并发现纤维母细胞的特化程度锐减了50%左右。而当研究人员刺激p53基因的表达时,纤维母细胞分化为内皮细胞的比例由正常情况下的30%增加到了60%。

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