肿瘤

肿瘤心脏病学——过去、现在和将来

作者:谢德欢 译 来源:心关注 日期:2017-01-10
导读

         肿瘤心脏病学(Oncocardiology)是识别、预防和治疗肿瘤治疗时出现的心血管并发症(比如高血压、心力衰竭、血管并发症和心律失常)的一门医学学科。随着癌症幸存者数量的增多和新的癌症治疗导致的心血管并发症的增加,近些年来,这门学科得到心脏学领域的关注。

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        肿瘤心脏病学(Oncocardiology)是识别、预防和治疗肿瘤治疗时出现的心血管并发症(比如高血压、心力衰竭、血管并发症和心律失常)的一门医学学科。随着癌症幸存者数量的增多和新的癌症治疗导致的心血管并发症的增加,近些年来,这门学科得到心脏学领域的关注。

        要点速览

        新的观点:

        1. 蒽环类药物作用的靶点拓扑异构酶IIβ导致DNA双链断裂,导致活性氧的产生、线粒体损害;

        2. 曲妥单抗和酪氨酸激酶抑制剂改革了肿瘤的治疗,也带来了新的挑战。多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)产生的靶外效应可能是由于干扰VEGF信号通路或者压力诱导性血管再生(stress-induced cardiac angiogenesis)。因此,阻滞或减少拓扑异构酶IIβ能防止蒽环类药物心脏毒性反应;

        3. 敏感的成像技术,比如整体应变(global strain)和生物标志物(biomakers)已经用于心脏毒性反应的早期检测。

        三部曲之部分疗法

        1 蒽环类药物心脏毒性的新视角

        a. 仅针对拓扑异构酶IIα,而不作用于拓扑异构酶IIβ的新型蒽环类药物,可能只有抗肿瘤效应而没有心脏毒性;

        b. 化疗前检测患者的拓扑异构酶IIβ表达水平,可能有助于预测患者对蒽环类药物引起的心脏毒性反应的敏感性;

        c. 抑制拓扑异构酶IIβ可能是防止蒽环类药物心脏毒性反应的最有效措施。

        2抗-HER2疗法心脏毒性反应的防治

        曲妥单抗(trastuzumab 、herceptin) 能阻止ERBB2/ERBB3的二聚化,用于治疗转移性ERBB2+(HER2+)乳腺癌。然而,ERBB同样表达于心肌细胞,敲除心肌细胞ERBB2基因的小鼠模型出现扩张性心肌病。

        细胞培养中,同期使用多柔比星,较单独使用曲妥单抗治疗的成年大鼠心室肌细胞(ARVMs),出现浓度依赖性增加的肌丝紊乱(myofibrillar disarray)。此外,敲除心肌细胞HER2/ERBB2基因的心肌细胞对曲妥单抗更敏感。因此,曲妥单抗,同时使用或不用多柔比星时都有可能出现心脏毒性反应。

        在一项曲妥单抗临床试验中,蒽环霉素(anthracycline)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和曲妥单抗(trastuzumab)治疗组,单药使用蒽环霉素或环磷酰胺治疗组,联合紫杉醇(paclitaxel)和曲妥单抗治疗组和紫杉醇治疗组NYHA 3级或4级心力衰竭的发生率分别为27%、8%、13%和1%。

        从而可以得出结论,曲妥单抗能诱发心脏毒性反应,联合蒽环霉素使用加重心脏毒性。新的临床试验显示避免联合使用蒽环霉素和曲妥单抗能降低心力衰竭的发生率。

        其他抗HER2药物,如T-DM1,既往使用曲妥单抗和紫杉醇的患者使用T-DM1未发现显著心脏毒性反应。此外,临床试验显示帕妥珠单抗很少或极少有心脏毒性作用。

        3抗-HER2疗法思路

        a. 密切监测;

        b. 避免使用同时使用蒽环类药物;

        c. 引入针对ERBB2新位点的抗体。

        三部曲之靶向治疗的靶外效应

        1伊马替尼

        伊马替尼(Imatinib)(商品名:格列卫),一种BCR-Abl抑制剂,用于慢性髓性白血病的治疗。

        有些TKIs有确切的靶点,有些则作用于多种激酶,因此产生靶外毒性反应。

        Force et al曾报道10例接受伊马替尼治疗的患者出现严重充血性心力衰竭(CHF),服用伊马替尼的小鼠出现左心室收缩功能障碍。一项综述显示1276例患者接受伊马替尼治疗,仅22例(1.7%)出现收缩性心力衰竭,其中11例经调整剂量后继续接受伊马替尼治疗,没有出现远期并发症。

        因此,需要更大的临床试验证实最初报道的TKIs潜在的心脏毒性反应。此外,早期识别毒性或者减少剂量有利于真正救命的药留在市场。

        2舒尼替尼

        舒尼替尼(Sunitinib),用于治疗肾癌转移和胃肠道间质瘤。

        一项小型研究报道其治疗的75例患者中,47%出现高血压,8%出现CHF。一项更大的Meta分析显示,6935例患者所有级别和高级别CHF的发生率分别为4.1%和1.5%。

        舒尼替尼是一种多激酶抑制剂,作用于血管内皮生长因子受体(VEGFRs)、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)和血小板源生长因子受体(PDGFRs),因阻断多种受体而引起高血压。

        动物模型中,心肌细胞需要PDGFR-β来应答压力诱导性血管再生,敲除PDGFR-β的小鼠心肌细胞在诱导负荷压力(load-induced stress),如高血压作用下出现心力衰竭。因此可以从机制上解释作用于VEGF信号通路的舒马替尼活其他TKIs药物引起的高血压和心力衰竭,可采取更积极的治疗高血压来预防。

        3 普纳替尼

        普纳替尼,用于伊马替尼抵抗的慢性髓性白血病的治疗。

        曾因动脉或静脉血栓或闭塞27%的发生率短期退出市场。然而,研究显示普纳替尼在剪应力下阻止全血血小板聚集形成。类似地,尼洛替尼,也能增加动脉和静脉血栓的发生率。

        靶向治疗思路:对TKIs,特别是作用于VEGF信号通路的,除了关注其血管毒性作用的机制外,需对病人心脏危险因素进行修正,此外,密切随访病人。

        三部曲之心脏病学家合作肿瘤学家

        化疗引起多种心血管并发症,包括高血压、充血性心力衰竭、血栓栓塞性疾病、缺血性心脏病、长QT症和心动过缓。放疗引起急性并发症(比如心包炎)和长期并发症(比如,加速冠状动脉性疾病、瓣膜疾病和限制性或缩窄性心包炎)。

        目前肿瘤放化疗研究如下:

        1早期发现心脏毒性反应需要及时成像检查和生物标志物检测;

        2过去十年,心脏学家进行了多项小型临床研究,研究治疗心衰的药物如ACEIs、血管紧张素II受体阻滞剂或者β-受体阻滞剂,提供了蒽环类药物引起的心脏毒性反应的初级或二级预防策略。目前,尚无足够的证据推荐ACEIs、β-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂或者他汀类药物用于初级预防;

        3心脏肿瘤学缺乏临床研究,而基础性研究有所进展;

        4随着肿瘤精准治疗的发展,我们有可能检测易感人群内引起心脏毒性的驱动基因,从而选择抗癌药物。例如,外周细胞高水平拓扑异构酶2β的患者,可能易于产生心脏毒性,对于此类高危患者,可选择无蒽环类替代物或早期使用心脏保护药物右雷佐生(dexrazoxane)。

        又如,基于对扩张性心肌病患者遗传学的认识,我们可以认为此类患者有心脏毒性药物阳性家族史或者易感基因。此类患者的检测则更为密切,放疗或化疗相对不那么激进。

        肿瘤心脏病学越来越受到临床医生的关注,这一学科的每一小进展都将推动它往更深层次发展,相信在不久的将来会看到更多新技术和新药物的诞生。

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