肿瘤

Pubmed GIST文献全浏览(Feb. 2017)

作者:李健 来源:中国医学论坛报今日肿瘤 日期:2017-03-03
导读

         本月论文看点:1. 免疫治疗在GIST中的应用前景;2,针对PDGFRA D842V突变亚组出现抗癌新药;3,野生型GIST可能与神经内分泌肿瘤共享相同驱动基因;4,粘膜下肿瘤与小GIST诊断依旧是研究关注点。

关键字:  文献 

        GIST重量级

        1. Oncogenic signaling by Kit tyrosine kinase occurs selectively on the Golgi apparatus ingastrointestinal stromal tumors.

        Obata Y, Horikawa K, Takahashi T, et al.

        Division of Immunobiology, Tokyo University of Science, Japan.

        Ocongene. 2017 Feb 13.

        本研究目的是探索与耐药相关的kit基因发生活化的具体区域与信号调控,研究在原发GIST组织与细胞系中进行检测发现,突变的kit与突变的PDGFRA基因均聚集在高尔基体,而正常的kit(wild type)基因位于质膜,提示RTK在GIST是错位分布的;同时发现在发生Kit基因二次突变的伊马替尼耐药GIST中,kit基因同样位于高尔基体,显示kit的信号传导过程发生部位位于GIST细胞的高尔基体。

        进一步检测发现伊马替尼敏感与耐药的kit突变同样仅仅在高尔基体完成自身磷酸化过程,而其在高尔基体的聚集发生于早期分泌途径,而非在自噬之后,突变的kit可以阻止其由高尔基体向质膜的迁移;同时,突变的kit在高尔基体激活下游PI3K/AKT通路,并引起mTOR与MEK/ERK通路的活化,封闭突变的kit基因由内质网向高尔基体的生化合成转运过程可阻止其信号传导,而位于质膜的kit并不需要参与这一过程;此外,高尔基体内src基因家族的激活也是癌基因信号传导所必须的。

        作者认为高尔基体是GIST信号传导的平台,可为伊马替尼耐药GIST治疗提供新的策略。

        简评:

        首先向大学生化老师道个歉,生化真的没学好,很多具体机制没有读懂!很敬佩日本学者,一直走在GIST基础研究的最前沿,这是首次证实GIST发生与耐药kit机制的具体作用位点位于高尔基体,既往对于耐药机制的研究更多定位于下游信号的激活,而本篇研究为在信号传导上游进行阻断提供了新的理论基础,期待制药企业在这一新的通路阻断机制上研发出更好的新药;同时src基因的作用揭示或许为src基因抑制剂达沙替尼在GIST中治疗的作用机制起到了很好的解释,因为在笔者参与的达沙替尼治疗耐药GIST研究中,的确尚未观察到达沙替尼疗效与不同kit原发与继发突变的相关性,在我们的研究中,或许应该加入对src基因的检测。

        2. Current status of immunotherapy for gastrointestinal stromal tumor.

        TanY, Trent JC, Wilky BA, et al.

        Sylvester Comprehensive Cancer Center,University of Miami, USA.

        Cancer Gene Ther. 2017 Feb 10.

        研究综述了免疫治疗在GIST中的临床前研究与早期临床研究。肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)与CD3+ T淋巴细胞是GIST中最常见的肿瘤浸润免疫细胞, M2型巨噬细胞在GIST转移灶中数量是原发灶的2倍,Ki-M1P+(TAMS的标记)细胞是GIST中最常见的免疫细胞,常见于体积较大、高增值指数、上皮样或混合型细胞形态的GIST,相比于原发灶,CD3+ T淋巴细胞与相对较少的B淋巴细胞亦均更多见与转移GIST。

        动物模型中发现,伊马替尼的使用可降低IDO的表达,增加CD8+细胞的活化、增值与Treg细胞的凋亡,但与CD4+T淋巴细胞介导的免疫过程无关,同时伊马替尼可刺激NK细胞分泌IFN-γ,研究发现,伊马替尼治疗后出现IFN-γ免疫反应的患者获得更好的PFS,同时研究显示Treg细胞的聚集与NK细胞的缺失是伊马替尼疗效的负性预测因子;动物模型显示伊马替尼联合抗CTLA-4单抗对比两种单药使用获得了更好的肿瘤退缩。PD-L1可在GIST中表达,特别是低危GIST中,PD-L1低表达可促进GIST发生转移,小鼠模型中伊马替尼治疗降低了PD-L1的表达,这提示封闭PD1/PD-L1可能增加靶向治疗的作用;最终的免疫检查点TIM3/galectin-9同样发现在GIST细胞系高表达,也为GIST免疫治疗提供了新靶点;其它的免疫治疗尚包括细胞因子的治疗、抗KIT抗体、CAR T细胞治疗均显示了治疗GIST的潜在活性。

        作者认为免疫治疗在GIST中有良好的应用前景。

        简评:

        免疫治疗可否在GIST治疗领域发挥作用一直是GIST诊疗医生关注的焦点,这篇综述系统回顾了GIST免疫治疗的研究,特别是与伊马替尼联合应用的叠加效应,使得免疫治疗联合伊马替尼的前景让人憧憬;但现有研究多处于临床前阶段,可喜的是,clinicaltrial.gov网站上已检索到ipilimumab联合伊马替尼治疗实体瘤与pemprolizumab联合伊马替尼治疗kit突变的黑色素瘤的研究,非常值得期待。不过伊马替尼与免疫检查点抑制剂的联合对晚期GIST二三线治疗的药物可不是好消息,与其坐以待毙,不如主动出击,否则越来越没有GIST病人可治了!

        3. A Phase II Study of a Human Anti-PDGFRα Monoclonal Antibody (Olaratumab, IMC-3G3) in Previously Treated Patients with Unresectable and/or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors.

        Wagner AJ, KindlerH, Gelderblom H, et al.

        Dana&FarberCancer Institute, USA

        Ann Oncol. 2017 Feb 14.

        多中心前瞻性二阶段的II期研究评估抗PDGFRA单抗Olaratumab在既往治疗失败的不可切除和/或转移性GIST中的作用。共入组30例患者,其中21例接受了≥1个剂量的olaratumab治疗,在可评估人群中,未见PR与CR病例,7例PDGFRA D842V突变GIST中,50%获得SD,12周临床获益率50%, mPFS 32.1周,mOS未达到;无PDGFRA突变GIST中,14.3%获得SD,12周临床获益率14.3%, mPFS 6.1周,mOS 24.9周;常见的不良反应为乏力(38.1%)、恶心(19.0%),3度不良反应为晕厥与高血压。

        作者认为:olaratumab耐受性好,可延长PDGFRA突变患者肿瘤控制时间,对非PDGFRA突变患者无明显疗效。

        简评:

        盼不到crenolanib研究的数据,总算来了一个治疗PDGFRA D842V突变的药物,尽管未见缓解患者,但能够达到中位肿瘤控制时间6个月已经非常难得了。olaratumab对非PDGFRA突变疗效不佳,反过来也验证了其作用机制即是直接抗PDGFRA作用。此外,该研究采用RECIST评价标准,尚未得知在SD患者中是否有生物学缓解的病例,这对准确评价特异性靶点抑制剂olaratumab的疗效至关重要。

        不知后期的III期临床能否考虑纳入中国研究中心,准备给Dana&Farber的项目PI写封信,毛遂一下。

        4. Correlation of Long-term Results of Imatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors With Next-Generation Sequencing Results: Analysis of Phase 3 SWOG Intergroup Trial S0033.

        Heinrich M, RankinC, Blanke CD, et al.

        Division of Hematology and MedicalOncology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, USA.

        JAMA Oncol. 2017 Feb 9.

        研究的主要终点是分析更新的生存数据与GIST临床病理的相关性,并描述受试者接受后续治疗的情况。在参与研究的695例患者中,中位OS为52月,10年OS率与10年PFS率分别为23%与7%。伊马替尼400-mg/d组与800-mg/d组中,长期生存率患者分别占27.5%与26.9%,其中400-mg/d组的长期生存患者中76%患者未增加剂量。在对预后的多因素分析中,年轻患者、女性、体力评分较好者、肿瘤长径小、更低的白细胞计数、更高的白蛋白水平是OS的正性预测因子;基因分析中,外显子11突变患者对比野生型有更好的预后,外显子11缺失突变、插入/重复突变、点突变患者的OS分别为65月、73月、66月,未见统计学差异,同样不同外显子11突变的PFS分别为24月、30月、24月,亦未见统计学差异。

        在142例长期随访的患者中,48.6%患者仅接受了伊马替尼的治疗,28.9%患者接受了舒尼替尼治疗,12.0%接受了索拉非尼的治疗,28.9%接受了手术治疗。在接受检测的20例WT GIST中,60% 检测到SDH突变,2例NF1基因缺失,3例检测到首次检测遗漏的kit突变,3例由于组织残留不足,无法证实是否为quadruple-WT GIST。

        作者认为伊马替尼治疗治疗转移性GIST获得了长期生存,后续研究重点是如何联合手术、其它通路抑制剂、免疫治疗进一步改善OS。

        简评:

        研究结果对患者长期生存的追访数据均在意料之中,与国内10余年来的临床实践也基本吻合,与预期略有差异的是外显子11缺失突变的患者获得了与其它突变类型类似的PFS与OS,但其自然预后较差已经在既往多项研究中得到证实,因此,笔者仍不建议在治疗过程中可放宽对该类亚组人群的警惕性。

        此外,笔者最感兴趣的是长期生存的患者与生存期较短患者的临床病理特征差异,以便在临床实践中可做出人群的筛选,遗憾的是本研究中未见到这个重要的数据对比;推荐在条件具备的中心对WT GIST进一步的基因分型作为常规筛查,同时,猜测quadruple-WT GIST中quadruple指的应该是kit/PDGFRA、SDH、NF-1、BRAF这四个已知机制吧?但是,哪天又发现第五个新的机制,是否又得改成quintuple-WT GIST呢?

        龙在江湖

        1. Clinicopathological features and prognosis of metsenteric gastrointestinal tumor: evaluation of a pooled case series.

        Feng F, Feng B,Zhang H, et al.

        Division of Digestive Surgery, Xijing Hospital of Digestive Diseases, China

        Oncotarget. 2017Jan 28.

        研究通过单中心病例与Medline检索病例评估肠系膜来源GIST的临床病理特征以及与胃原发GIST的差异。共入选114例病例,其中本中心8例,来自Medline检索的个案报道与临床研究分别为47例与59例,最常见的首发症状为腹痛27.8%,其次为腹部包块18.1%,63.4%;18例接受基因检测患者中,kit突变27.8%,PDGFRA突变38.9%,野生型33.3%。肿瘤长径超过10cm,58.8%病例核分裂像>5/50HPF,91.1%为高危患者,其与胃来源GIST具有显著性差异,5年DFS与疾病相关DSS分别为57.7%与60.1%,低于胃来源GIST;多因素分析中,肿瘤部位未能成为独立预后因素。

        简评:

        张洪伟教授团队的研究为肠系膜来源GIST这一特殊类型的临床病理特征做了详细的分析,其结果特别是该类人群的临床症状、基因类型、危险分级均对患者个体化治疗的临床实践提供了重要的价值。研究中PDGFRA突变率较高,这与既往的认识有所区别,可能与基因检测的病例数较少有关;同时,不知入组患者中是否有腹膜后GIST包含在内,腹膜后GIST的生物学行为与其它GIST又有所不同。

        本研究最令人感兴趣的是丰帆教授的研究方法,可以弥补单中心病例不足的缺憾,非常值得偷师啊!我准备让我的学生马上一试!

        2. Clinicopathologic Features and Clinical Outcomes of Esophageal Gastrointestinal Stromal Tumor: Evaluation of a Pooled Case Series.

        Fan Feng, YangziTian, Hongwei Zhang, et al.

        Division ofDigestive Surgery, Xijing Hospital of Digestive Diseases, China

        Medicine (Baltimore) 2016 Jan.

        研究采用单中心数据联合Medline检索数据分析食管GIST的临床病理特征及预后。共135例食管GIST纳入分析,其中单中心病例7例,Medline文献检索数据128例。中位年龄60岁,4.6%患者合并转移,12.6%患者合并食管鳞癌、腺癌与膀胱癌等其它肿瘤,主要临床症状为吞咽困难与胸痛,86.84%GIT位于下段食管,89.6%接受肿瘤完整切除术,中位长径6cm,43.8%核分裂像>5/50HPF,淋巴结转移率4.55%,CD117阳性率96.75%,DOG-1阳性率84.62%,25例检测基因突变患者中,15例外显子11突变,10例未见突变,70.83%为高危,27.5%为低危或极低危,核分裂像>5/50HPF病例多见于外显子11突变患者、梭形细胞型与长径较大GIST,食管GIST术后1、3、5年DFS率分别为93.3%、78.3%、65.1%,多因素分析中,仅有肿瘤大小是独立预后因子,食管GIST的DFS显著低于胃GISTDFS(58.3% vs 94.7%)。

        作者认为食管GIST好发于下段食管,高危患者居多,预后差于胃GIST。

        简评:

        张洪伟老师与丰帆教授,不能以这个速度发文章啊!我们这些差等生还想在和老板的电视剧里多活两集呢!

        回到正题,笔者认为这是一篇非常有价值的文章,因为食管GIST发病率很低,临床无指南给予建议,而且其生物学行为与常见的胃肠GIST差异很大,特别是在食管转移GIST,对伊马替尼的疗效也不如胃肠GIST;同时,食管粘膜下占位中,平滑肌瘤的比例明显高于胃肠粘膜下占位,如何鉴别并选择合适的手术时机都是临床实践中所面临的问题。

        3. Long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection versus laparoscopic resection for gastric stromal tumors less than 2 cm.

        Meng Y, Li W, Li Y, et al.

        Department of Gastroenterology, Nanfang Hospital, China.

        J Gastroenterol Hepatol. 2017 Feb 21.

        研究回顾性对比了腹腔镜切除(LAP)与内镜粘膜下剥离术(ESD)在治疗胃小GIST的生存情况。研究共纳入126例接受LAP或ESD切除的胃小GIST患者,并电话随访其生存情况,其中,59.52%接受ESD,40.48%接受LAP,两组临床病理特征平衡,随访时间无统计学差异,均在3.3-3.4年,但是,ESD在手术时间、出血量、住院时间等指标显著优于LAP,ESD与LAP两组的复发率分别为2.67%与1.96%(P=0.41),DFS未见统计学差异(P=0.72)。

        作者认为:ESD对比LAP对胃小GIST是更好的切除手段,但需要随机对照研究进一步证实。

        简评:

        来自南方医科大学的文章很好地对比了ESD与ALP在胃小GIST中的应用与临床获益,但很遗憾,笔者不能同意作者的观点,文献中有两个核心的不足,第一,ESD切除胃小GIST之后的组织切缘是关键问题,直接反映ESD的质量,但基于种种困难,国内病理科很少去报道这个关键指标;第二,研究随访时间不足,因为小GIST多为低危甚至极低危,即使R1切除,也很难在短期内出现复发,因此,不足4年的随访时间无法反映两种手术在RFS上的差异。如果考虑内镜下切除,唯一的选择是内镜下全层切除,而非ESD。

        百家争鸣

        1. Intestinal gastrointestinal stromal tumor in a cat.

        Suwa A, Shimoda T.

        Sanyo AnimalMedical Center, Japan

        J Vet Med Sci. 2017 Feb 4.

        12岁、3.6kg、短毛发的日本女猫,主诉食欲不振伴体重下降2个月就诊(这里的“主诉”可以理解为“主人诉”),CT显示空肠来源弱强化的外生型肿物,手术切除肿物,端端吻合,病理显示源于小肠肌层的外生型侵袭性肿物,免疫组化:CD117(+)、Desmin(-)、S100(-),诊断GIST,因肿瘤组织质量不佳未行基因检测,术后未行治疗,术后77天再次出现贫血与食欲不振,超声发现肿瘤可能转移到肝脏与腹膜,主人拒绝进一步治疗,末次随访时间为术后192天。

        作者认为,这是第一篇关于猫的GIST文献,个案显示猫GIST与人GIST生物学行为类似。

        简评:

        估计看到这篇文献,很多人都做惊诧状吧!宠物手术不奇怪,但宠物医生都能想到是GIST?很多临床医生都不熟悉这个病呢!这日本是怎么教育的啊?病理诊断这么详细!还想到了基因突变?极度怀疑术者是临床医生。另外,估计如果主人不拒绝的话,医生是要给猫服用伊马替尼吧?真想知道如果服用了会怎么样?

        不过话说这个个案中猫GIST的发生部位、特点、转移部位、病理特征的确和人GIST高度吻合,文中作者也提到,狗的GIST特征和人GIST也是相似的。

        2. Anti-KIT Monoclonal Antibody Treatment Enhances the Anti-Tumor Activity of Immune Checkpoint Inhibitors by Reversing Tumor-Induced Immunosuppression.

        Garton AJ, Seibel S, Lopresti-Morrow L, et al.

        Kolltan Pharmaceuticals Inc, USA

        MolCancer Ther.2017 Jan 30.

        研究在GIST细胞系与小鼠模型中评估抗KIT单抗联合免疫检查点抑制剂的抗瘤活性,结果显示,抗KIT单抗可通过选择性单核细胞髓源性抑制细胞群的免疫抑制与恢复CD8+与CD4+T细胞数量,增加抗CTLA-4单抗与抗PD-1单抗的免疫反应,研究结果可为抗KIT单抗KTN0158联合免疫检查点抑制剂治疗实体瘤的临床研究提供理论基础。

        简评:

        这回又要对不起大学的免疫学老师了!把眼睛看花了,也没读懂研究的很多具体步骤与数据!大家感兴趣自己读吧!或者和我一样,记住这个令人振奋的结论就行了,保护眼睛同样重要。

        3. Genome-wide Analyses Identifies MEN1 and MAX Mutations and a Neuroendocrine-like Molecular Heterogeneity in Quadruple WT GIST.

        Pantaleo MA, Urbini M, Indio V, et al.

        Department of Specialized, Experimental and Diagnostic Medicine, Sant'Orsola-Malpighi Hospital, University ofBologna. Italy.

        Mol Cancer Res. 2017 Jan 27.

        本研究通过14例quadruple WT GIST中的基因组表达分析该类患者的基因学特征,其中9例GIST具有可进行全基因组测序,NF-1 GIST可通过测序直接证实,全转录组测序与miRNA分析使用新鲜标本与组织切片标本,并与SDH、kit/PDGFRA突变GIST相对比。

        结果显示,全基因组测序证实了在每个样本中存在18个体细胞突变,最常见的突变基因为TP53、MEN1、MAX、FGFR1、CHD4与CTDNN2,未检测到NF-1突变,247个mRNA转录与66个miRNA在quadruple WT GIST中表达,与神经、神经内分泌相关的特异性标志或基因也出现过表达。Quadruple WT GIST表现出与kit/PDGFRA突变、SDH突变GIST不同的基因特征,MEN1与MAX基因突变与神经内分泌调节因子ASCL1的上调支持部分Quadruple WT GIST与神经内分泌肿瘤存在相似性,并可能有共同的驱动基因。

        简评:

        全基因组测序对于寻找quadruple WT GIST的发病机制肯定是有帮助的,但如何找出驱动基因仍旧是核心问题,在第一期的月评中也有重要研究提示FGFR1与 NTRK3可能是该类亚群的发病机制之一,两项研究的共同发现了FGFR1基因的表达,或许可进一步增加FGFR1价值的可靠性;此外,文中最重要的是MEN1与MAX各在1例GIST检测到突变,其是否真的与神经内分泌肿瘤有同源性吗?如果是的话就有意思了!

        4. Clinicopathological and molecular features of a large cohort of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) and review of the literature: BRAF mutations in KIT/PDGFRA wildtype GISTs are rare events.

        Huss S, Pasternack H, Ihle MA, et al.

        Gerhard-Domagk-Institute of Pathology, University of MünsterMedical Center, Germany.

        HumPathol. 2017Jan 31.

        研究通过免疫组化与测序方法检测172例野生型与272例突变型GIST中BRAF突变情况,结果显示在野生型GIST中,检测到3.9%的BRAF V600E突变,kit/PDGFRA突变型GIST中未检测到BRAF突变,在进行VE1抗体免疫组化51例标本中,9例染色阳性,敏感性与特异性分别为81.8%与97.5%;7例BRAF突变患者,2例源于胃,4例源于小肠,1例源于直肠。

        作者提出VE1免疫组化可替代测序检测BRAF突变。

        简评:

        BRAF突变GIST已经被作为野生型GIST的一个亚组,达拉菲尼治疗BRAF突变GIST也有成功个案报道;笔者所在中心野生型GIST BRAF突变率为1.7%,同样未在kit突变型GIST中检测到。对于野生型GIST,如未检测到SDH突变,建议有条件的中心进行BRAF检测,但不推荐免疫组化方法,笔者认为作者提出的BRAF免疫组化替代测血结果的结论还需要更多验证。

        5. Appropriate Follow-Up Strategies for Gastrointestinal Stromal Tumor Patients Based on the Analysis of Recurrent Interval and Patterns.

        Wada N, Takahashi T, Kurokawa Y, et al.

        Department of Gastroenterological Surgery, Osaka University Graduate School of Medicine, Japan.

        Digestion. 2017 Feb 4;95(2):115-121.

        本研究目的为评估GIST术后适合的随访方法,研究通过115例术后复发的GIST病理,回顾性分析临床病理因素与复发情况、复发时间的关系,结果显示,99.1%的复发发生在腹部,1例食管GIST复发发生于肺,胃与小肠GIST最常见的复发部位位于肝脏与腹膜,结直肠GIST容易出现局部复发。

        12.2%患者术后复发时间>5年,更小的肿瘤长径与更低的复发风险GIST在术后复发时间>5年组更多,在>5年复发组中,更多见于局部复发。

        结论认为,原发GIST术后针对腹部的检查应>5年。

        简评:

        这是一篇简单又实用的研究,绝大多数实体瘤术后均以5年为截点确定临床治愈,但部分GIST患者可在术后多年出现复发,笔者经历最长复发时间的病例为30余年,因二次诊断时仅有转移灶,因此仍诊断为复发;本文12.2%的5年后复发率是值得对随访建议做出针对性的调整的,鉴于高中低危GIST中位复发时间的不同,因此,国内的行业指南有必要针对不同风险类型患者的随访建议做出个体化调整。

        6. Incidental Finding of Gastrointestinal Stromal Tumors during Laparoscopic Sleeve Gastrectomy in Obese Patients.

        Viscido G, Signorini F, Navarro L, et al.

        General SurgeryDepartment, Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Argentina.

        Obes Surg. 2017 Feb 9.

        研究评估接肥胖患者受腹腔镜下袖状胃切除合并小GIST的发生率与临床病理特征;在915例患者中,发现了5例合并GIST(0.5%),4位女性,平均年龄59岁,均未合并临床症状,病理检测均为低危或极低危,核分裂像<5/50HPF,长径<2cm,CD117+、CD34+,未接受辅助治疗,随访5年,未见复发。

        简评:

        小GIST经常在患者做胃镜检查或其它疾病手术标本中偶然发现,早期一项来自于日本的研究中,在100例胃癌患者的胃手术切除标本中,35个标本发现了50个小间质瘤,对比本文来自梅西祖国的研究高出了70倍,这显然不是胃癌与肥胖两个人群造成的差别,我更加相信是日本学者一贯以来“变态般”严谨学风的结果,本文研究未提及检测方法,而日本研究是薄层连续切片。

        说句题外话,如果我们也有日本人或德国人那种变态的严谨,不用说某个小岛,或许历史上很多事情都可以改变。

        7. Endoscopic Characteristics, Risk Grade, and Prognostic Prediction in Gastrointestinal Stromal Tumors of the Small Bowel.

        Nakano A, Nakamura M, Watanabe O, et al.

        Department of Endoscopy, NagoyaUniversity Hospital, Japan

        Digestion. 2017 Feb 4;95(2):122-131.

        研究回顾性分析双气囊内镜(DBE)检查下的小肠GIST临床与内镜特征,共纳入25个接受DBE检查并诊断的GIST病例,76%GIST位于空肠,3个病例为多部位多原发灶,3个病例为同一部位多原发灶,依据NIH标准,高危、中危、低危、极低危患者分别为7、4、10、4例,5个病例在切除后出现复发;内镜特点:大体形态(内生、外生)比例相似,合并粘膜溃疡18例、憩室4例;合并溃疡的病例接受活检,病理诊断率46.7%;10年RFS率65%,10年OS率95.2%,内镜下特征未能预测复发风险。

        作者认为疑似小肠的GIST应施行小肠镜检查,由于出血及低诊断率问题,仅建议对不可切除的小肠GIST实施活检。

        简评:

        记得上期月评中提到梅奥诊所一篇关于小肠造影CT诊断小肠GIST的文献,与这项研究可以互相补充,即对于不明原因消化道出血而在常规影像学检查无法看到的疑似小肠GIST患者,先行小肠造影CT再行小肠镜检查或许是最佳选择,当然对于造影CT可明确部位的GIST可直接选择手术切除;此外,文中重要一点是小肠镜活检病理诊断率不高,因此支持作者的结论,对可切除的小肠GIST不建议镜下活检。

        8. Cancer biology of small gastrointestinal stromal tumors (<2 cm): What is the risk of malignancy?

        Søreide K.

        Department ofGastrointestinal Surgery, Stavanger University Hospital, Norway

        Eur J Surg Oncol. 2017 Feb 9.

        研究采用挪威的GIST瘤调数据与文献回顾,分析了小GIST的流行病学特征,其中本国瘤调的52例(没错,是仅仅52例)中,小GIST占27%,其中79%是偶然发现诊断,无高危患者,全部核分裂像<5/50HPF,66%具有kit基因外显子11或9突变,野生型33%,切除后均未复发;在以欧洲和韩国为主的文献回顾中,小GIST比例为2.2%-26.9%,有报道数据的文献中,均未见小GIST术后复发。作者认为小GIST在GIST诊断比例中呈现升高趋势,整体预后好,如何在小GIST中鉴别出极少数具有恶性特征的GIST是未来的挑战。

        简评:

        题目很标题党:Whatis the risk of malignancy of small GIST?答案却很吐血:It is still an open question andwarrants further studies。读完有点儿被欺骗的感觉。

        小GIST偶然诊断率太高,这与胃肠道相关疾病发病率有直接关系,随着胃镜普查与人群就诊意愿的提高,小GIST的诊断率必然逐渐增高。不过老问题依旧是,如何鉴别恶性小GIST,作者的这篇文章显然不如Jan月评北大人民医院的研究有价值。

        9. Contrast-enhanced (endoscopic) ultrasound and endoscopic ultrasound elastography in gastrointestinal stromal tumors.

        Ignee A, Jenssen C, Hocke M, et al.

        Caritas Hospital, Germany.

        Endosc Ultrasound. 2017Jan-Feb;6(1):55-60.

        研究通过62例消化道粘膜下肿物在增强超声(CEUS)增强超声内镜(CE-EUS)检查下的表现分析小GIST特征。研究纳入4家中心的中上消化道来源的粘膜下肿物接受增强超声内镜或增强超声检查,并与超声引导下的组织活检或手术切除标本病理对比。结果显示,62例中上消化道粘膜下肿物中,68%源于胃,27%源于小肠,3%源自食管,2%来自消化道外;81%接受了手术切除,其中,8%为平滑肌瘤,92%为GIST,GIST长径62.6± 42.1mm,强化表现在GIST中的诊断敏感性、特异性、阳性预测率、阴性预测率及精确性分别为98%、100%、100%、93%、与98%,88%GIST可见病灶中心血供。作者认为,增强超声与增强超声内镜可发现在大部分GIST中发现强化表现与血供区域,而在平滑肌瘤未能显示,可借此区分GIST与平滑肌瘤。

        简评:

        前两期月评中也转述了数篇报道粘膜下肿物的文章,本篇文献中CE-EUS/CEUS对鉴别小GIST与平滑肌瘤的敏感性与特异性是最高的,并且提出了具体的指标,即强化与中心血供;临床实践中,对于小的粘膜下肿物,很难通过经皮的超声造影去发现,而CE-EUS技术在我院尚未开展,不知两项技术的联合应用是否存在技术难题,如可行,将对区分上消化道粘膜下肿物的鉴别诊断提供重要的检查方法,毕竟平滑肌瘤与小GIST的生物学行为及处理方式还是存在区别的。

        10. Genetic polymorphisms as predictive biomarker of survivalin patients with gastrointestinal stromal tumors treated with sunitinib.

        Kloth JS, Verboom MC, Swen JJ, et al.

        Department of Medical Oncology, ErasmusMC Cancer Institute, The Netherlands

        Pharmacogenomics J. 2017 Jan 24.

        研究评估单核苷酸多态性与舒尼替尼疗效的相关性,127例接受舒尼替尼治疗的转移性GIST中,进行了与药代/药效学相关的49个SNPS检测,携带POR rs1056878基因TT型的GIST获得更长的PFS(HR 4.310,P = 0.008),SLCO1B3 rs4149117中T等位基因、SLC22A5单倍体CCC-CCC等位基因、IL4 R单倍体GC-GC 等位基因是OS的正性预测因子,三个基因的联合检测对OS的预测作用更高,这种相关性有助于选择舒尼替尼治疗获益的GIST人群。

        简评:

        对比体细胞突变,胚系突变在GIST研究中受到的重视不足,既往有报道基因多态性与伊马替尼疗效存在相关性,本研究可能是首篇基因多态性与舒尼替尼治疗获益的分析,由于东西方患者种族的差异,可能会出现如肠癌中UGT1A基因多态性表现不同的情况,因此,如果国内想引用本文数据指导患者舒尼替尼治疗,建议重新进行国人的相关基因多态性分析。

        文献综述

        1. What is changing in the surgical treatment of gastrointestinal stromal tumors after multidisciplinary approach? A comprehensive literature's review.

        De Simone B, Ansaloni L, Sartelli M, et al.

        Department of Emergency andTrauma Surgery, University Hospital of Parma, Italy.

        Minerva Chir. 2017 Feb 14.

        研究通过文献回顾评估在MDT模式下引入TKI术前与术后治疗后GIST手术方式的改变,检索了Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE2015年12月31日之前的英文文献,作者认为,肿瘤内科医生、放射科医生、外科医生需进行MDT讨论,在术前治疗、或姑息治疗后,以根治为最终目的情况下,决定原发病灶的手术方式;腹腔镜手术对于小GIST是安全与可行的,但在较大GIST中的应用仍存在争议;TKI术前治疗可减小肿瘤负荷、降低手术并发症,在部分病例,可将不可切除病例转化为可切除;伊马替尼辅助治疗可消除微小转移病灶、降低复发率。

        简评:

        很遗憾暂时没能查找到这篇文献的原文,无法了解到诸多细节内容,比如TKI的应用,使多少十二指肠与直肠GIST患者避免了脏器切除而改为了局部切除?是否有低位直肠GIST患者也可采取直肠癌的“wait and see”的模式?当然,GIST依据基因分型可分为生物学行为完全不同的10余种亚型,单一治疗方式不适合全部患者,记得Jan月评中,来自Dana&Farber的研究显示对于儿童野生型GIST,复发后二次手术无法改善生存,这样的观点无论对与否,都代表了未来GIST依据基因分型选择不同治疗模式的个体化方向。

        经典个案

        1. Giant gastric gastrointestinal stromal tumor withsevere peritoneal dissemination controlled by imatinib therapy followingdebulking surgery: a case report.

        Fukuda S, FujiwaraY, Wakasa T, et al.

        Department of Gastroenterological Surgery, Kindai University Nara Hospital, Japan.

        J Med Case Rep.2017 Feb 7;11(1):33.

        49岁女性,以食欲不振、腹部不适、发现腹部肿物伴体重下降就诊,血常规检查轻度贫血,胃镜显示胃体后壁隆起型改变,CT显示胃后壁与胰腺之间长径22cm肿物,肿物由胃左动脉分支供血,胃周多发淋巴结肿大,考虑GIST或其它软组织肉瘤,因肿瘤进展快速,直接采取了手术切除,术中大小网膜、肠系膜多发转移结节与少量腹水,完整切除原发病灶并切除肉眼可见全部转移结节,病理诊断胃GIST,腹膜转移,CD117+,核分裂像>150/50HPF,术后CT仍可见部分腹腔播散结节,接受伊马替尼400mg/天治疗,9个月后CT提示腹膜结节显示不清,目前术后12个月,未见进展。

        简评:

        对于伴有巨大肿瘤负荷但未合并严重并发症的转移性GIST,减瘤手术的价值有很大争议,简单归纳一句话:有理论依据,无高级别证据。手术联合伊马替尼的前瞻性研究全球有三个:澳洲研究还没开始就结束了,意大利帅哥教授Gronchi的研究也没能因自己的“帅”招募到更多受试者而夭折,只有国内师英强教授与周烨教授团队的研究完成了最终报道,初步显示晚期GIST伊马替尼治疗有效后接受手术可能改善OS,这篇国内研究也在本文中被引用。个人意见:转移性GIST,伊马替尼治疗后如可行R0切除,即推荐,如仅可行减瘤术,则不推荐,合并并发症者除外。

        2. MR imaging features of anal gastrointestinal stromal tumor (GIST).

        Duarte AL, Fouassier S, Herédia V.

        Department of Radiology, Hospital do Espírito Santo de Évora, Largo Senhor da Pobreza, Portugal.

        Diagn Interv Imaging. 2017 Feb 7.

        75岁女性,发现左侧盆腔无痛性肿物,MRI发现源于肛管的实性、边界清晰、单叶、外生型肿物,T2像发现肿瘤呈异质性并压迫周围组织,T1加权压脂像显示肿瘤不均匀强化、边缘强化与中心非强化囊变坏死区域,未见瘘道与增大淋巴结,患者接受手术,术后病理证实为GIST。然后作者balabalabala说了一些大家都耳熟能详的GIST常见诊断与药物治疗的常规。

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