肿瘤

一文读懂肺癌内分泌系统副瘤综合征的机制、诊断与治疗

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-05-11
导读

         副瘤综合征是恶性肿瘤相关的,一系列不与原发和转移灶直接相关的,临床紊乱相关综合疾病。

关键字:  顺铂 | 副瘤综合征 | 肺癌 

        副瘤综合征是恶性肿瘤相关的,一系列不与原发和转移灶直接相关的,临床紊乱相关综合疾病。

        根据现在的理解来讲,这些疾病是因为:

肿瘤释放的功能性的多肽或者激素;

在正常宿主细胞和原定以肿瘤细胞为靶标的细胞之间造成了不恰当的交叉免疫反应。

肺癌相关副瘤综合征的超大综述,参考了326篇文献,

        2014年8月,World Journal of Clinical Oncology发表了一篇关于汇集了关于内分泌系统、神经系统、皮肤、风湿病、血液系统、泌尿系统、眼病、凝血系统8个部分全面、详尽的介绍了副瘤综合征。

        下面为该综述的第1部分(最大篇幅部分)——内分泌系统副瘤综合征的最重要三个疾病的介绍。

        肺癌细胞有可能合成、分泌功能性多肽或激素。这些物质可以引起一系列的内分泌综合征。

        现在有很多副瘤综合征的诊断标准。但是,所有这些标准对一个特定患者有可能不适用。

        特别是,有些肿瘤组织中存在的激素不必要进行临床诊断,而且一些副瘤综合征尚未报道。

最常见的内分泌系统副瘤综合征为高钙血症(HHM)、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)和异位库欣氏综合征(ECS)。

HHM

        恶性肿瘤相关高钙血症(HHM)在肺癌初诊时的发现率为2%-6%,在治疗过程中逐渐升高至8-12%。HHM最常见于鳞癌,据报道称发生率为23%。

        肺癌患者中,HHM的主要机制为:

高钙血症;

骨转移灶溶骨性活跃程度上升。

        肺癌引起的HHM占所有肺癌患者高钙原因的46-76%。尽管研究报道了HHM发病有4个机制,其主要机制为肿瘤分泌的甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)。肿瘤分泌直接异源的甲状旁腺素(PTH)也有少量报道。

        尽管在恶性淋巴瘤会经常分泌异源性1,25-二羟维生素D3,但是肺癌并没有相关报道。

        另一个HHM的机制可能是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)介导相关。长效的G-CSF可以刺激破骨细胞骨的吸收,促进破骨细胞前体数量上升。

PTHrp在氨基末端,与PTH有同源性,都可以与PTH/PTHrP受体结合。结合后,在调节骨溶解和肾的钙盐/磷酸盐水平上有着相同的效果。

        但是,和PTH不同的是,PTHrp不增加α-羟化酶的活性和1,25-维生素D3的分泌。

        在两种高钙血症的移植瘤模型中,抑制EGFR通路可以减少血浆PTHrP水平和钙的聚合。

        刺激EGFR的双调蛋白可以在鳞癌细胞中造成PTHrP的含量升高。并且,在动物模型中,重构鳞癌细胞的双调蛋白-EGFR信号系统可以导致HHM和快速的溶骨性改变。

        HHM常见于肿瘤负荷较高的患者中。所以,在疾病发展过程中其发生率更高。高钙血症的肺癌患者预后很差,中位OS只有1-3个月。

高钙血症的临床特点包括循环系统影响(口渴、多尿、脱水和肾衰),消化道改变(厌食、恶心、呕吐、腹痛、),神经改变(疲乏、肌肉无力、反应迟钝/困惑、嗜睡、便秘),精神表现(抑郁、焦虑、认知障碍)。

        这些症状的严重程度与患者基线的肾功、神经系统状况、HHM进展的速度和程度有关。

        高钙血症也可能造成胰腺炎的发生,不常见但是很严重。

        如果没有钙离子的检验手段,由于存在白蛋白,总钙量(包括结合和非结合钙)应该应用如下的公式进行修正计算:

总钙量= 测量钙量 (mg/dL)+[0.8 × (4.0-白蛋白浓度) (mg/dL) ]。

        该公式对于同时检测钙离子和白蛋白浓度非常重要(大多数患者的白蛋白浓度均低于4.0mg/dL)。

        0.8的常数是为了在血浆白蛋白含量很低的情况下,避免高钙血症的程度被高估。

治疗方面,尽管治疗副瘤综合征最好的方法是控制肿瘤,但是应用常规含盐水的补液应作为首选治疗。

        补液可以纠正脱水,增加肾小球滤过率,减少肾小球对钙的重吸收。

        不推荐常规给予所有高钙血症的患者髓袢利尿剂,虽然这类药物可以抑制肾脏对钙盐的重吸收。

对于给予患者在足够补液之后脱水和高钙血症状况继续恶化的患者,可以给予髓袢利尿剂。

        唑来膦酸、帕米膦酸等双膦酸盐也广泛的应用,因为他们可以对破骨细胞介导的骨溶解起到抑制作用,并且毒性很低。

在输注双膦酸盐后,血钙水平经常会在2-4天内下降,4-7日后降至最低点,一般治疗效果可以持续3周左右。恢复至正常血钙水平的时间与治疗前PTHrP水平呈正相关。

        双膦酸盐的主要副反应为肾功异常和下颌骨坏死。下颌骨坏死与局部血流减少有关,也会导致疼痛、水肿、牙齿松动和骨头暴露等。

        降钙素为初始治疗的较为有用的辅助药物,可以抑制骨溶解,增加肾脏对钙盐的排放。降钙素的效果非常迅速,但是只是局部和临时的。

        地诺单抗是以一个核转录因子κB 配体为靶点的单克隆抗体,在骨转移患者中对于延缓或阻止骨相关事件(SREs)的发生的效果优于唑来膦酸,并且耐受性良好。

地诺单抗治疗HHM的Ⅱ期临床试验现在正在进行中。

SIADH

        抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的临床表现为等容量性低渗性低钠血症,可能出现的特点为:

在没有利尿药物的作用下,血浆渗透压降低,尿渗透压非正常性升高;

肾上腺素分泌不足;

心衰;

肝硬化;

甲状腺功能减退。

        SIADH多见于小细胞肺癌中,发生率大约为7%-16%。

        将近70%的肿瘤相关SIADH发生在小细胞肺癌中(SCLC)。在非小细胞肺癌(NSCLC)中也见有病例报道。

        SCLC的分期与SIADH发生率不相关。伴有低钠血症的SCLC患者与正常血钠水平的SCLC患者相比预后较差。

        在一项入组了接受2周期以上化疗的61名患者的研究中,血钠水平未升至正常的患者预后更差。

        非ADH介导的低钠血症,包括摄入钠盐不足,由于药物肾脏毒性导致钠盐流失,输注低渗液体应与SIADH造成的低钠血症相鉴别。

心房肽(ANP)水平的上升导致的副瘤低钠血症也有报道,大多数SCLC细胞系都会分泌ANP。

        在23个SCLC细胞系中,70%(16/23)会升高ANP水平,只有8.7%(2/16)的细胞系ADH水平上升,这2个细胞系ANP水平也上升。

        在11SCLC低钠血症患者来源的细胞系中,9个表达ANP mRNA,7个表达ADH mRNA,5个均有表达。

        其它研究也发现在SIADH患者中ANP水平也有一定上升。

        再加上,当低钠血症应用禁水或去甲金霉素纠正的时候,血浆ANP水平也会降至正常水平。

SIADH的症状与低钠血症发展的速度和程度密切相关,主要症状有:头痛、疲乏、肌肉无力、记忆力下降。

血钠水平低于125mEq/L时,尤其是在48小时内形成,可以引起精神障碍和情感状态的变化、意识丧失、癫痫,甚至死亡。

如果低钠血症进展缓慢,神经系统的并发症出现可能性较小。

        对于SIADH最有效的治疗方法也是治疗肿瘤本身。针对SCLC的化疗可以对于80%以上的临床表现出SIADH的患者症状缓解。

        但是SCLC复发后,60-70%的患者也会有SIADH发生。化疗后的肿瘤溶解也与某些突然出现的SIADH相关。

        除了针对肿瘤的直接治疗外,也应根据血钠水平进行其它支持治疗。对于SIADH的管理无循证医学证据。所以SIADH管理的推荐基于专家的观点。

禁水(<1L/d)是轻度、无症状的SIADH的一线治疗;

也可以让患者服用盐胶囊帮助纠正低钠状态。

对于危及生命的、或急性、严重,有症状的低钠血症患者来说,可给予3%的高渗盐溶液进行治疗。

最初几个小时可以大概以1ml/kg•h的剂量速率给药。

        SIADH患者尿渗透压一般比生理盐水高,所以输注生理盐水可能导致游离水量的增大,进一步使低钠血症恶化。

去甲金霉素证实治疗SIADH有效

        针对这一问题,一种抗生素,。去甲金霉素可以减少肾细胞对ADH的反应,导致肾脏尿浓缩水平的可逆性降低。

        ADH受体拮抗剂,如考尼伐坦(静脉)、托伐普坦(口服)也能有效治疗SIADH。

        在肾集合管中,ADH拮抗剂可以与受体结合,导致游离水排出率升高。

        尽管托伐普坦治疗SIADH的敏感度很高,但是美国FDA2013年禁止了该药品的应用,原因是其有潜在致死性肝脏毒性的风险。

        ADH拮抗剂其它不良反应还包括恶心、呕吐、注射点反应等。这类药物只有在液量限制失败时才推荐使用。

如果可能的话,像阿片类、一些抗抑郁药、长春碱类、顺铂均可以加重SIADH,推荐停药。

ECS

        异位库欣氏综合征(ECS)大多数因为非垂体组织的促肾上腺皮脂激素(ACTH)的不可控分泌,导致皮质醇过多而引起。

        ECS占整个库欣氏综合征(CS)的12%。由于促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)分泌而发病的ECS概率很低,仅有在SCLC患者中有几例报道。

        接近50%的ECS患者为肺神经内分泌肿瘤,占到36-46%;SCLC患者占8-20%。

        尽管免疫反应性的ACTH在几乎所有肺癌组织中均能检测到分泌,在SCLC中,ECS的发病率(临床症状明显)为1.6-4.5%。在NSCLC中,ECS病例鲜有报道。

ECS的临床表现为满月脸、痤疮、皮肤紫纹、近端肌肉无力、周围水肿、高血压、代谢性碱中毒合并低钾血症等等。

几乎所有ECS患者均有低钾血症,大多数合并高血糖。

        但是SCLC继发的ECS很少有标准的CS表现。主要一个原因可能是由于SCLC的侵袭性,患者暴露在过量ACTH水平下的时间其实较短。

        有ECS的SCLC患者与没有ECS患者相比预后差。

        如果需要诊断肺癌患者患ECS,必须与像应用激素过多等原因造成CS症状的患者相鉴别。

        为了检测的有效性,内分泌协会的临床实践指南中推荐了对于患者CS的诊断标准:

至少进行2次尿游离皮质醇的检测高于正常;

2次深夜唾液游离皮质醇检测(23:00-0:00或睡觉时间,大于145ng/dL);

1mg 过夜地塞米松抑制试验(23点或0点给药,23点或0点,8点或9点进行2次血液皮质醇检测,浓缩大于1.8ug/dL),或者一些患者可给予2mg 48小时地塞米松抑制试验。

如果这些化验其中之一出现了结果不正常,就需要请内分泌专家会诊。

        对于高剂量(8mg)地塞米松试验,尿或血浆的血浆皮质醇抑制水平大于50%可诊断为CS,敏感率为84%-89%。

        CT也对ECS的确诊有辅助帮助作用。In-111奥曲肽扫描能检测到CT不能检测到的来源,可以提供进一步的支持诊断。

        ECS的理想化治疗是肿瘤的根治性切除。除了对肺癌的治疗之外,皮质醇分泌的直接抑制也可以对ECS起到较好的治疗作用。

        酮康唑、美替拉酮、依托咪酯、米托坦和米非司酮可以减少循环血中糖皮质激素的含量。

在这些药物中,酮康唑的不良反应是最小的,尽管有些恶心和肝脏毒性。

        另一个选择是奥曲肽,可以阻止ACTH的释放,尽管不是人人均有效。

当这些药物均没有用时,可以考虑双侧肾上腺切除。

        ECS患者的预后与肿瘤病理和皮质素升高水平相关,因为2个因素均可以导致死亡。

        大多数因为SCLC出现ECS的患者均分期较晚,并且对化疗反应较差。

        信源:Paraneoplastic syndroms associated with lung cancer, World Journal of Clinical Oncology

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