Lancet Oncol：Lorlatinib治疗ALK或ROS1重排的非小细胞肺癌
作者：MedSci 梅斯 来源：医学论坛网 日期：2017-10-25
导读
背景 大多数间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS原癌基因1（ROS1）重排的非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感，但总是出现耐药，这种耐药在中枢神经系统更常见。劳拉替尼（Lorlatinib）是一种可透过脑内的新的强有力选择性ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），临床前研究显示对大多数已知耐药突变有效，本研究旨在在晚期ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，分析劳
背景
大多数间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS原癌基因1（ROS1）重排的非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感，但总是出现耐药，这种耐药在中枢神经系统更常见。劳拉替尼（Lorlatinib）是一种可透过脑内的新的强有力选择性ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），临床前研究显示对大多数已知耐药突变有效，本研究旨在在晚期ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，分析劳拉替尼（Lorlatinib）的安全性、有效性和药代动力学特点。
方法
在这项国际性、多中心、开放标签、单臂、首次用于人体的1期剂量递增研究中，符合入组条件的患者为晚期ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌、年龄≥18岁、ECOG体能状况评分0-1分、器官功能良好，患者口服劳拉替尼，每天一次，剂量从10mg开始到200mg，或者每天两次，从35mg开始到100mg；每一剂量组最少3名患者。对于有些患者，在劳拉替尼治疗前进行肿瘤活检，以确定ALK耐药突变情况。在接受过至少劳拉替尼一个剂量的患者中进行安全性评估，在意向性治疗患者（ALK或ROS1重排且至少接受劳拉替尼一个剂量的患者）中进行有效性评价。主要终点为剂量限制性毒性，在治疗1周期期间由研究人员评价，次要终点包括安全性、药代动力学和总缓解率。这项研究已在ClinicalTrials.gov网站注册，注册号NCT01970865，研究仍在进行。
结果
2014年1月22日至2015年7月10日，54名患者接受了至少一个剂量的劳拉替尼治疗，这些患者包括41（77%）ALK阳性和12名（23%）ROS1阳性的非小细胞肺癌，一名患者ALK和ROS1状态未确定。28名（52%）患者接受过≥2种的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，39名（72%）患者有中枢神经系统转移。54名患者中最常见的治疗相关性不良事件为高胆固醇血症（54名中有39名[72%]）、高甘油三酯血症（54名中有21名[39%]）、外周神经病变（54名中有21名[39%]）以及外周水肿（54名中有21名[39%]）。200mg剂量组出现1例剂量限制性毒性（由于研究药物的毒性，该患者在1周期的21次处方总剂量中至少有16次未服用，毒性为2级神经认知不良事件，表现有说话变慢、反应慢以及词汇提取困难）。没有发现最大耐受剂量。推荐给2期试验的剂量选定为100mg，每天一次。对于ALK阳性患者，获得客观缓解患者的比例为41名中有19名（46%）（95%CI，31–63）；对于接受过≥2种酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，客观缓解患者的比例为26名中有11名（42%）（23–63）。在包括7名既往克唑替尼治疗过的ROS1阳性患者中，12名患者中有6名（50%）获得客观缓解（95%CI，21–79）。
解释
在这项1期、剂量递增研究中，在晚期ALK阳性或ROS1阳性、大多数有中枢神经系统转移且既往有≥2种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者中，劳拉替尼（Lorlatinib）显示出全身及颅内均有活性，因此，对于ALK阳性非小细胞肺癌患者，对目前现有的酪氨酸激酶抑制剂，包括二代ALK酪氨酸激酶抑制剂耐药后，劳拉替尼可能是一种有效的治疗策略，现在正在一项3期随机对照临床试验中对劳拉替尼进行研究，对劳拉替尼和克唑替尼加以比较。
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