肿瘤

肺内磨玻璃样结节可转移首次被证实

作者:供稿:胸外科 李晓 责编:李杨乐、钟艳宇 来源:医学论坛网 日期:2017-11-13
导读

         2017年10月23日,北京大学人民医院胸外科王俊教授团队与北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心白凡课题组合作在呼吸系统著名期刊Thorax上在线发表了研究成果,该研究首次通过二代测序技术从基因突变层面证实:即使肺内纯磨玻璃样病变也可以发生转移。

        2017年10月23日,北京大学人民医院胸外科王俊教授团队与北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心白凡课题组合作在呼吸系统著名期刊Thorax上在线发表了题为“Early Metastasis detected in patients with multifocal pulmonary ground-glass opacities (GGOs)”的研究成果,该研究首次通过二代测序技术从基因突变层面证实:即使肺内纯磨玻璃样病变也可以发生转移。

        越来越多的肺磨玻璃样病变被发现

        肺癌是全世界死亡率最高的恶性肿瘤,被称为“癌中之王”。近年来,随着低剂量CT筛查项目的开展,越来越多的肺内小结节被早期发现,其中也大大提高了肺磨玻璃样病变(GGO,ground glass opacity)的发现率。

        王俊教授解读道:在胸部CT,GGO通常表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节,样子如同磨砂玻璃,所以称磨玻璃病变。它可以是弥漫性的散在生长,也可以仅聚集在局部,看起来像个小结节,临床上我们更多关注这种局限性的GGO。GGO不一定是肺癌,肺部炎症、出血、炎症后纤维化都可以造成。但较局限的类圆形GGO,有相当比例为早期肺癌,如果GGO中出现空泡、胸膜凹陷征或明显实性成分(荷包蛋:中间厚外周薄)时,就要引起高度重视了。表现为GGO的早期肺癌多数情况下呈惰性,发展缓慢,但也可进一步发展为浸润性肺癌。

        肺内多发磨玻璃样病变同样具备转移能力

        既往研究表明:肺内多发GGO都是多发的早期肺癌,与转移无关。根据Fleischner放射学会及国际肺癌研究学会的共识:GGO通常为癌前病变【包括:不典型腺瘤样增生(AAH),原位腺癌(AIS)】或者早期微浸润性腺癌(MIA),处于肺癌发生的早期阶段,不具备转移能力。肺内多发的GGO样病变能否转移成为大家关注的焦点问题。

        该研究团队通过全外显子测序惊讶的发现,肺内多发GGO的同时存在多源发(原发)和转移两种情况。在这项研究工作中,研究团队分别对来自同一病人肺内的多个GGO病灶进行全外显子测序,绘制了肺内GGO的突变频谱,同时探究了不同GGO病灶之间的演化关系。研究发现,与美国TCGA(肿瘤基因组图谱)发表的肺腺癌测序的结果相比,肺内GGO样病变的突变负荷明显小于晚期肺腺癌,每个GGO病灶的平均突变数量仅为25个(9~54个),更进一步证实了GGO为肺癌的早期病变。

        研究团队还发现,在一例患者双肺切除的共8个GGO病灶中,其中距离较近的左肺上叶两个病灶,除常见的EGFR基因突变一致外,还共享其他基因上26个突变,而且这26个突变基因均为肺癌中较为少见的基因。这样的发现不能完全用多源发肺癌来解释,因此研究团队断定这两处GGO病变系肺内转移所致。另一位患者右肺上叶同时存在6个GGO病灶也发现了相同的现象。为了排除区域癌变导致上述研究结果的可能,研究团队同时对两个转移病灶间的正常肺组织进行了二代测序,在正常肺组织中,并未发现任何基因突变。

        以上发现证实了多发GGO患者中,同时存在多源发肺癌和肺内转移的情况,而且原发灶和转移灶均为GGO病变。这一发现挑战了目前Fleischner放射学会及国际肺癌研究学会的共识,对GGO的研究有重要意义。

        磨玻璃样病变经气腔播散实现肺内转移

        该研究团队同样发现,GGO样病灶在病理学判读时,均考虑为早期癌变,因为肿瘤多为贴壁生长型,内部看不到血管及淋巴管内癌栓,不存在胸膜侵犯等情况,因此排除了淋巴及血行转移的可能。GGO肺内转移途径成为研究团队关注的问题。

        近年来,一些研究团队提出了一种肿瘤转移方式可能是肺癌特有的,即经气腔播散(spread through air spaces, STAS)。2015年,肺癌新分型的倡导者,来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Travis教授团队对该现象做了系统性描述与定义。STAS在近一半的腺癌患者和约1/3的鳞状细胞癌患者中存在,是较为普遍的一种现象,是肺癌预后不良的独立预后因素。基于以上研究结果,2015WHO肺癌新分型正式承认STAS作为肺癌播散的新方式。本研究结果显示肺部GGO病变或许也可以以STAS形式进行肺内播散,对STAS概念提供了新的支持。

        北京大学人民医院胸外科王俊教授和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心白凡研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学生物动态光学成像中心博士后李若岩、博士研究生薛瑞栋、北京大学人民医院胸外科李晓和杨帆等完成了该项目的主要工作。该项研究得到了国家重点研发计划,863计划,国家自然科学基金委以及北京市科委、青年千人计划科研经费的支持。

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