肿瘤

范磊教授:结外NK/T细胞淋巴瘤基础与治疗最新进展概览

作者:MedSci 来源:MedSci 梅斯 日期:2017-12-13
导读

         结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种少见亚型,约占所有淋巴瘤的1%左右,与EB病毒(EBV)感染密切相关。该病主要好发于东亚、中/南美洲地区,欧洲、北美国家少见。 基础研究篇 Wei Zhang等人运用靶向高通量测序和Sanger测序的方法回顾性研究了127例EBV+T/NK细胞淋巴增生性疾病(EBV+T/NK-LPDs)的成人病例,其中包括19例ENKTCL

关键字:  NK/T细胞淋巴瘤 |  | 新进展 |  |  

        结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种少见亚型,约占所有淋巴瘤的1%左右,与EB病毒(EBV)感染密切相关。该病主要好发于东亚、中/南美洲地区,欧洲、北美国家少见。

        基础研究篇

        Wei Zhang等人运用靶向高通量测序和Sanger测序的方法回顾性研究了127例EBV+T/NK细胞淋巴增生性疾病(EBV+T/NK-LPDs)的成人病例,其中包括19例ENKTCL。研究者共筛选出35个可能的致病性基因异常。这35个基因异常共被检测到62次(93%为错义突变),涉及47个病人中的59个基因。ENKTCL中的突变频率5/19(26%)。EBV+T/NK-LPDs中最常被检测到的突变是UNC13D、PRF1、LYST和ITK,所有的突变都是杂合子或半合子突变。ENKTCL主要以单基因突变为主,双/三基因协同突变的现象极少发生。该研究发现影响淋巴细胞毒性遗传缺陷在成人EBV+T/NK-LPDs普遍存在,表明这类疾病谱可能在一定程度上是生物的连续过程,而不是完全分散的疾病实体(大会摘要号:4002)。

        Zhiyuan Zhou等利用比较蛋白质组学方法检测16对ENKTCL患者和正常对照血清样本,鉴定出109种上调和82种下调的差异表达蛋白,其中选定PTX3和S100A9作为候选生物标志物以进行进一步验证。ENKTCL患者较正常对照具有更高的血清水平PTX3和S100A9,具有一定的鉴别诊断价值,进一步分析发现治疗敏感的ENKTCL患者治疗PTX3和S100A9显着降低,而在难治的患者中并未观察到显着的改变,提示血清PTX3及S100A9可作为NKTCL诊断和治疗反应评估潜在的生物标志物(大会摘要号:2804)。

        治疗篇

        治疗方面,Hua Wang等开展一项II期单中心临床试验评估GEP方案(吉西他滨1gmg/m2 D1和D8;依托泊苷 100mg/m2 D1-3;PEG-ASP 2500单位/m2 D1)在初诊ENKTCL患者中的疗效及安全性(NCT02705508)。其中IE/IIE期患者接受4个周期的诱导化疗获得完全缓解、部分缓解或病情稳定后继以累及野放疗(IFRT剂量为50-56Gy)。IIIE/IVE期患者则予6个周期GEP方案化疗。目前已入组20位初诊ENKTCL患者(I 和 II期患者n = 17,占85%),20例患者单用化疗的CR率为100%。15例局限性病变患者经过2个周期的GEP方案后即获得CR。2例IIIE/IVE期患者接受2个疗程化疗后获得CR,1例于4个疗程后获得CR。最常见的非血液学不良反应(AEs)为乏力,14例(n=15)患者证实有纤维蛋白原减少,其中大部分为1/2级,不伴出血或其他不良事件的发生。该研究初步结果显示GEP方案化疗治疗初诊ENKTCL患者是有效且可耐受的,而远期疗效仍需要通过进一步随访加以观察(大会摘要号:2787)。

        目前对于复发难治(R/R)ENKTCL尚无推荐治疗,本次会议多项研究聚焦于此类极具挑战性的临床难题开展研究,试图寻求突破。其中Jie Ji等人为提高高危及R/R淋巴瘤患者从自体造血干细胞移植(ASCT)中的疗效,开展了一项II期临床试验来评估ChiCGB(西达本胺、克拉屈滨、吉西他滨、白消安及地塞米松)作为预处理方案在43名高危和R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(n=19),T和NK/ T(T&NK)细胞淋巴瘤(n = 20)和霍奇金淋巴瘤(HL,n = 4)患者中的有效性和安全性,其中包括13例IV期ENKTCL。结果提示T&NK/T淋巴瘤组的EFS和OS 分别为73.7% 和78.8%,ENKTCL患者中12例在末次随访中仍维持CR状态并存活,在ASCT之前有活动性病变的患者表现出较差的EFS(80.9% VS 53.3%)。研究表明对于R / R或高风险淋巴瘤患者,在ASCT之前将ChiCGB联合用药作为预处理方案安全有效(大会摘要号:3288)。

        西达本胺已被CFDA批准用于R/R外周T细胞淋巴瘤(PTCL),但其在R/R ENKTCL中的有效性和安全性及最佳给药方案尚不清楚。本次会议Gao Yan等人进行一项前瞻性II期临床试验(NCT 2878278)评估两种剂量的西达本胺单药治疗(西达本胺30mg BIW或每日(QD)10mg至少持续六周)对R/R-ENKTCL的临床反应和毒性。本研究纳入15例以门冬酰胺酶为基础的化疗或ASCT失败的R/R ENKTCL患者,其中12名患者可评价疗效,3名患者治疗时间不到6周仍在治疗中。结果显示ORR为50.0%,CR率为33.3%。 30mg组有3例患者获得CR,10mg组有1例CR,治疗反应的中位时间为5.9周;中位随访时间3.7个月,四名CR患者超过6.9个月仍处于无病生存状态。在所有对治疗有反应的患者中治疗过程中的血清EBV-DNA载量均下降或稳定。结果显示西达本胺作为单一药物治疗R/R ENKTCL有效,治疗过程中并未发生临床EBV再激活,但两种给药方案之间的治疗反应差异结论尚难确定,需要进一步加以验证(大会摘要号:2797)。

        靶向药物方面,Brentuximab vedotin(BV),它是靶向CD30的抗体-药物耦合药物,Silvia Park 等进行了一项BV用于R/R CD30阳性NHL的多中心、二期临床试验(NCT02280785)旨在探索了BV在除ALCL以外的CD30阳性NHL作为挽救性治疗的治疗效果。共纳入33例患者,其中包括7例ENKTCL。结果显示入组的ENKTCL患者1例获得CR, 1例获得PR,总治疗反应率为29%(2/7), CD30表达的程度在应答者和无应答者之间不显着。研究表明BV在R/R CD30阳性NHL(非ALCL)患者中可能具有显着的抗肿瘤活性和安全性,并可与化疗药物联合用作挽救性治疗。Nurulhuda Mustafa等人发现R/R ENKTCL患者几乎都表现CD38,并且CD38高表达是PFS的不良预后因素。在这项研究中,研究者在10个ENKTCL细胞系中研究了Daratumumab(抗CD38单抗)潜在的细胞毒作用和作用机制。结果提示Daratumumab能够以CD38依赖性方式及剂量依赖性方式诱导ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和补体依赖的细胞毒性(CDC)作用。研究者还发现全反式维甲酸(ATRA)可以显着上调CD38表达,并且在NKTCL CD38Hi细胞系Daratumumab和门酰胺酶具有协同作用。该研究提示在临床中Daratumumab是治疗ENKTCL的潜在药物(大会摘要号:4077)。

        Won Seog Kim等人设计了一项全球二期开放性研究(NCT01948180)探索自体EBV特异性T细胞(CMD-003)在治疗侵袭性ENKTCL方面的安全性和有效性。本研究使用EBV肽刺激以产生体外扩增的EBV特异性T细胞,目前已有11例复发/难治性ENKTCL患者入组并接受CMD-003治疗。在基线有可评估病灶并接受CMD-003的8名患者中,2名患者由于疾病进展早期退组。在预定的可评估疾病人群中,ORR为50%(3/6),疾病控制率为67%(4/6)。通过测量全血和血浆PCR来监测外周血EBV DNA,在6例患者中发现全血EBV DNA水平随着初次细胞输注而升高,随后随着持续治疗而下降。对于所有11名入组患者,在中位随访10个月时中位总生存(OS)仍未达到(大会摘要号:4073)。

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