肿瘤

【盘点】2018年3月Nature Medicne研究精选

作者:MedSci 来源:MedSci 梅斯 日期:2018-03-09
导读

         核受体通过对环境信号的响应来调节基因表达,但是调控核受体的特异性分子研究尚不充分。近日研究人员考察了长链非编码RNA(lncRNA)在调节与动脉粥样硬化相关的肝X受体(LXRs)和甾醇核受体激活过程中的作用。 研究证实lncRNA MeXis是LXR依赖性转录基因Abca1的放大器,在胆固醇外流调节中发挥关键作用。MeXis基因缺陷小鼠Abca1表达受抑制,导致细胞对胆固醇的超载反应,加速动脉粥样硬化发展。

关键字:  Nature |  | Medicne |  |  

        1】封面文章--长链非编码RNA对胆固醇外流及动脉粥样硬化形成的转录调控

        doi:10.1038/nm.4479

        核受体通过对环境信号的响应来调节基因表达,但是调控核受体的特异性分子研究尚不充分。近日研究人员考察了长链非编码RNA(lncRNA)在调节与动脉粥样硬化相关的肝X受体(LXRs)和甾醇核受体激活过程中的作用。

        研究证实lncRNA MeXis是LXR依赖性转录基因Abca1的放大器,在胆固醇外流调节中发挥关键作用。MeXis基因缺陷小鼠Abca1表达受抑制,导致细胞对胆固醇的超载反应,加速动脉粥样硬化发展。

        【2】SRF-MKL1激活促进基底细胞癌耐药

        doi:10.1038/nm.4476

        基底细胞癌(BCC)是最为常见的皮肤癌类型。近日研究人员对BCC基因突变非依赖性耐药突变的机制进行了研究。

        研究发现,BCC癌细胞能将蛋白质导入细胞核来提高分子级联反应-Hedgehog途径的活性,从而避开药物治疗。Hedgehog通路的SRF转录因子和GLI11蛋白能在发生抗药性的癌症中保持活性,而SRF可由MKL1蛋白激活。由于SRF和MKL1均处于Hedgehog途径的最后一步中,因此即在信号级联的早期进行阻断,它们也能刺激癌细胞的生长。在耐药癌细胞中,核MKL1蛋白水平明显高于正常细胞,通过阻断了MKL1合成,同时增加GLI1活性可抑制小鼠BCC生长。

        【3】组蛋白去乙酰化酶3依赖途径对外周髓鞘生长和功能再生的影响

        doi:10.1038/nm.4483

        Schwann细胞介导的髓鞘再生障碍会损害神经受损后的功能恢复,导致周围神经病变。但是至今为止,介导髓鞘再生的机制仍然并不清楚。

        最近,研究人员通过小分子筛选聚焦表观遗传调节剂,确定了组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)作为周围髓鞘生成的有效抑制剂。抑制HDAC3可增强小鼠外周神经损伤后的髓鞘生长和再生,并改善其功能恢复情况。

        HDAC3能够拮抗髓源性神经调节蛋白-PI3K-AKT信号轴。此外,全基因组谱分析揭示,HDAC3通过表观遗传沉默抑制髓鞘生长前程序,同时与p300组蛋白乙酰转移酶协调,激活髓鞘抑制程序,包括HIPPO信号传导效应物TEAD4,以抑制髓鞘生长,而Schwann细胞特异性缺失Hdac3或Tead4的小鼠中坐骨神经髓磷脂厚度会有所升高。研究人员认为HDAC3-TEAD4是对抗髓鞘生成,并维持外周髓鞘稳态的关键。

        【4】DKK 2通过非依赖性细胞毒免疫细胞活化抑制促进肿瘤免疫逃逸

        doi:10.1038/nm.4496

        免疫疗法为癌症治疗提供了新的选择,但疗效因癌症类型而异。统计发现,结直肠癌(CRCS)患者的免疫检查点抑制剂治疗响应较差,表明CRC存在特殊的免疫抑制机制。近日研究发现Dickkopf相关蛋白2(DKK2)与其受体LRP5的表达上调在肿瘤细胞免疫逃逸过程中发挥重要作用。DKK2作用于细胞毒性淋巴细胞,通过LRP5抑制STAT5信号通路。DKK2基因抑制或抗体介导消融可活化肿瘤细胞中的NK细胞以及CD8+ T细胞,抑制肿瘤生长,提高了PD-1通路的治疗效果。

        【5】棕色脂肪组织通过Nrf 1介导的蛋白酶体活性对热适应进行调控

        doi:10.1038/nm.4481

        脂肪细胞对营养过剩、禁食以及冷暴露具有很强的适应能力,在维持机体代谢平衡过程中发挥重要作用。内质网(ER)是细胞内稳态的重要细胞器,但内质网在脂肪代谢平衡过程中的作用尚不清楚。

        近日研究人员发现棕色脂肪组织(BAT)的产热功能需要蛋白酶体参与,而Nrf1是上述过程的关键驱动因子 。研究发现,冷适应条件下BAT诱导Nrf1使蛋白酶体活性增加,维持ER平衡以及细胞结构的完整。生热条件下,小鼠棕色脂肪细胞特异性缺失Nrf1导致内质网压力、组织炎症、线粒体功能降低以及BAT白色化。遗传和饮食肥胖的小鼠模型中,外源性表达Nrf1或蛋白酶体激活治疗可刺激蛋白酶体活化,增加胰岛素敏感。

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