肿瘤

黄曼妮教授:宫颈癌的放射治疗进展

作者:MedSci 来源:MedSci 梅斯 日期:2018-05-23
导读

         宫颈癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一,80%以上需接受放射治疗。放射治疗是中晚期宫颈癌首选治疗方式,是早期宫颈癌术后辅助治疗以及复发肿瘤治疗的重要手段。

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        宫颈癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一,80%以上需接受放射治疗。放射治疗是中晚期宫颈癌首选治疗方式,是早期宫颈癌术后辅助治疗以及复发肿瘤治疗的重要手段。

        放射治疗用于宫颈癌已有一百多年的历史,包括体外放射治疗(external beam radiotherapy,EBRT)及近距离治疗(brachytherapy,BT),目前随着计算机技术及影像学的进步,宫颈癌的放射治疗迅速发展,肿瘤控制率逐步提高且副反应发生率逐渐降低。本文对近年来宫颈癌体外放射治疗和近距离治疗的发展做一综述。

        一、体外放射治疗(external beam radioth-erapy,EBRT)

        随着计算机技术及影像学的进步,体外照射治疗从二维放疗技术不断向着精确化、个体化的方向发展,先后出现三维适形(3D-CRT)、IMRT、IMAT(VMAT)、IGRT、TOMO等精确调强放疗技术。2016NCCN指南指出,对于适形放疗、特别是IMRT中大体肿瘤靶区GTV、临床治疗靶区CTV、计划治疗靶区PTV、危及器官OARs、剂量-体积直方图DVH等已有明确的概念可作为参考;IMRT和相关高度适形技术的实施过程中需要特别注意其细节和可重复性(包括靶区和正常组织的定义、患者和器官位置移动、软组织形变和严格的剂量学和物理质量控制),常规行图像引导(如CBCT)可能有助于确定分次间软组织位置。

        精确调强放疗技术的临床实施均是基于靶区的合理勾画。对于大体肿瘤靶体积(gross target volume,GTV),目前普遍认为MRI是确定软组织及宫旁受侵的最好的方法,PET-CT对转移淋巴结的判断最为可信。

        宫颈癌的临床靶体积(clinical target volume,CTV)历经了十年多的研究和临床观察,目前已基本达成共识。2005年Taylor等报道的、2008年Small等报道专家组的共识:均可用于淋巴引流区CTV的勾画。对于根治性放疗患者,2011年Lim等提出其靶区勾画标准。对于危及器官(organ at risk,OAR)的勾画,2012年Gay等报道专家组意见。

        随着靶区勾画标准的完善,对剂量的评估方法也提出新的要求。国际辐射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Units and Measurements,ICRU)发表了外照射放射治疗的指导性文件ICRU系列报告,对靶区和危及器官定义、处方剂量、计划报告和记录等内容制定了全面的推荐标准,至今已建立了3个水平的剂量描述和报告标准。

        ICRU29号文件提出第1水平的报告方法,是基于点剂量的评估方法,适用于简单的放射治疗。ICRU50、62号文件提出并完善了第2水平的剂量报告方法,是基于DVH图得到的吸收剂量和体积,并提出了GTV、CTV、PTV等剂量评估的概念。调强放疗与传统放疗方式不同,靶区内存在小体积的高、低剂量区,且因处方方式不同,计划系统和治疗机器不同,不同中心间剂量差异较大。故需要统一的评估和报告标准,以用于临床试验结果之间和与传统放疗方式进行对比。但是,进入调强放疗时代以来,仍缺乏对于IMRT的剂量处方、记录和报告的规范,各治疗中心的处方方式不同,且对计划的可接受性和剂量记录仍应用不同的标准,影响临床试验和不同治疗中心之间结果的可比性。

        放射治疗的目的在于提高治疗增益比,即在提高肿瘤控制率的基础上,降低正常组织并发症的概率。而对临床效果的评估是一个复杂的过程,与靶区和OAR的剂量-体积关系等多种因素相关。2008年ICRU83号报告建议调强计划需报告D50%剂量,同时对靶区DVH参数进行连续性报告,需要评估Dnear-min(D98%,98%体积所接受的最低吸收剂量)和Dnear-max(D2%,2%体积所接受的最低吸收剂量),并报告靶区均匀性指数;该报告对危及器官的评估作出推荐,提出以接近最大剂量的D2%作为评估指标,对于串并联型器官需报告Dmean、D2CC和相应的VD。ICRU83号报告期待针对调强技术建立第3水平的评估方法,完善计划评估均匀性指数(homogeneity index,HI)、肿瘤控制率(tumor-control probability,TCP)和正常组织并发症概率(normal tissue complication probability,NTCP)的评估方法,但此方法在妇科肿瘤的调强放疗中应用尚需进一步研究。

        二、三维近距离治疗

        传统的近距离治疗应用于宫颈癌的治疗超过100年,结合EBRT给予原发肿瘤区及周围组织80~85Gy(EQD2)剂量,而中心区剂量可达120Gy以上。其高剂量是宫颈癌治疗成功的重要保证,且剂量跌落快,对周围组织影响较小。虽然目前体外精确放疗技术蓬勃发展,但历史经验说明,EBRT无法替代近距离治疗。

        应用于宫颈癌放疗的近距离治疗主要包括腔内放疗和组织间插植。传统的宫颈癌腔内放疗剂量学系统采用1985年ICRU38号报告推荐的点剂量方式进行评估,到目前为止,A点作为宫旁参考点仍是应用最广泛的、有效的、可重复性的剂量参数。然而,A点剂量系统的对肿瘤的三维形状描述不完善、对于肿瘤和正常组织的相对关系描述不够个体化。有越来越多关于MRI、CT或B超作为图像引导的三维近距离放疗(image-guided adaptive brachytherapy,IGABT)的研究,并使其逐步标准化,目前国际化的研究及验证正在进行。2000年GEC-ESTRO成立了GWG(Gynaecological Working Group),为提供方便各中心间就三维近距离治疗技术进行交流的基本概念和术语,各机构的物理师和医师共同推荐标准。2005年GWG组织扩展并成立了European Network for 3D Gynaecological Brachytheapy。目前的IGABT实施、剂量评估和报告结果多遵循其推荐标准。

        2005年Haie-Meder等总结GEC-ESTRO推荐三维后装治疗引入了GTV、CTV等概念:推荐应用MRI图像勾画靶区,以TW2序列所示的肿瘤范围为GTV,并区分诊断时与治疗时的GTV及CTV;并将CTV按照肿瘤负荷和复发的危险程度分三类:高危CTV(HR-CTV)、中危CTV(IR-CTV)及低危CTV(LR-CTV)。其观点反映了治疗过程中肿瘤体积动态变化过程。2006年Potter等总结GEC ESTRO对IGABT实施中的剂量评估推荐提出统一标准,建议以D90、D100评估GTV、HR-CTV和IR-CTV的剂量,以V150、V200评估高剂量体积;以D0.1cc、D1cc、D2CC或D5cc、D10cc评估危及器官受量。2007年Potter和2009年Dimopoulos的研究证实了HR-CTV的平均D90和D100是预测局部控制率的最重要的参数。并已有研究证实D2CC是预测膀胱、直肠副反应的重要指标。2010年Hellebust等总结了GEC-ESTRO关于降低步进源和施源器重建导致的系统误差的规定。并在2012年由Dimopoulos等完善了MRI引导IGABT的实施规范,推荐通过盆腔表面线圈获得的多平面(横轴位、矢状面、冠状面和斜位)T2加权影像为肿瘤和重要器官可视化的金标准,放疗前及放疗过程中应行MRI检查作为对照。

        虽然对于IGABT实施的标准尚在逐步建立中,但其治疗效果较传统近距离治疗提高已较为显着。较多研究表明,IGABT可显着提高靶区覆盖和剂量,并降低OAR受量。2013年Tanderup对比72例患者应用点剂量与三维容积剂量评估肿瘤和OARs剂量,应用GEC-ESTRO标准勾画HR-CTV,IR-CTV,膀胱、直肠和乙状结肠,结果证实在小体积肿瘤(31cc以下)94%的患者应用标准计划可以很好地覆盖HR-CTV,但是72%的患者OARs超过限制剂量。剂量优化可以将OARs剂量超量控制在6%,同时保证很好的靶区覆盖;在大体积肿瘤(大于31cc),MRI图像引导放疗不仅可减少OARs超量,还使72%患者的HR-CTV的D90平均提高7Gy。而靶区覆盖和靶区剂量与局部控制率显着相关,OAR的热点数量和剂量与副反应发生率显着相关。

        研究显示,宫颈癌根治性放疗的HR-CTV剂量需达80Gy以上。 2011年Schmid等的研究中,局部复发患者的HR-CTV的平均D90为77Gy,未复发患者平均为95Gy;5%的局部复发患者的HR-CTV区域存在低剂量区(<87Gy)。2011年Beriwal等进行的治疗中,HR-CTV的平均D90达到83.3Gy;结果43/44病人获得完全缓解;93%患者治疗后接受了PET-CT检查,其中38人(92.5%)获得完全缓解,2人出现局部复发。总体2年局部控制率、疾病特异生存率和总生存率分别为88%,85%和86%。2010年Kang等报道局部控制率由81%提高到98%。

        近距离放疗的毒副反应主要包括膀胱反应、肠道反应和阴道缩短及粘连,其毒副反应的发生率与OAR受照剂量相关。在保证靶区剂量的前提下,IGABT可降低OAR受量,从而减低副反应发生率。2011年Potter研究了156例FIGO分期为ⅠB-ⅣA的宫颈癌患者行根治性放疗,膀胱的D2CC剂量平均86±17Gy,直肠的D2CC为65±9Gy,乙状结肠的D2CC为64±9Gy,中-重度泌尿系及消化道反应发生率明显降低。2010年Kang 等回顾性分析97例患者应用CT引导的腔内放疗进行治疗,对照组133例采用二维近距离治疗,发现CT引导的腔内放疗使严重远期直肠出血的发生率由13%降至2%,并且,对于肿瘤体积大于4cm的患者,IGABT的优势尤其明显。

        但作为近距离治疗的新技术,IGABT尚有许多问题值得重视:如不容忽视IGABT实施过程中的剂量偏差、如何实现精确的IGABT、患者在治疗过程中如何根据肿瘤消退和器官形变而调整计划等。

        三、体外与腔内放疗新技术带来共同的挑战

        目前宫颈癌放射治疗中,三维近距离治疗相对于A点剂量系统推荐剂量,通过影像技术指导下的近距离放疗来改进剂量设定的尝试仍需谨慎,尤其与体外精确化放疗相结合时可能造成肿瘤受量不足。

        1.?体外和腔内治疗如何进行融合和剂量叠加,尚无明确规定。目前的研究多以GEC-ESTRO推荐的EQD2剂量进行叠加,但该指标只能用于治疗结束后所有分次叠加进行计算。对于靶区作为早反应组织采用α/β=10评估,危及器官作为晚反应组织采用α/β=3评估远期副反应。新的ICRU-GEC/ESTRO标准即将推出,基于目前研究,有望使宫颈癌的体外放疗、近距离治疗更加规范。

        2.?寻找合适的处方剂量。ICRU83号报告指出,自传统EBRT向调强放疗过渡以来,虽然两者处方剂量相同,但因处方方式不同,实际靶区剂量有所提高;IGABT的实施也潜在增加了靶区剂量。而靶区剂量提高的意义及其对于周围组织的影响尚待进一步评估。2012年Toita等的一项日本前瞻性、多中心研究显示,早期小体积(Ⅰ-Ⅱ期、直径<4cm)的宫颈癌患者根治性放疗中应用HDR-ICBT给予低累积剂量计划(A点62Gyα/β=10)可提供很好的局部控制率,且无严重副反应。该研究入组60例,中位随访49个月(7~72个月)。共7例复发:3例盆腔复发(2例中心型,1例淋巴结),4例远处转移。提示对于部分较早期的病变,可考虑应用精确放疗技术的同时适当降低剂量。

        3.?控制远处转移。随着精确放疗技术进步,局部控制率已取得较大提高,相应地,远处转移所占复发比例增加。故需对远处转移的控制引起重视。有研究显示,治疗中同步化疗疗程数与宫颈癌远处控制率成正相关。同步化疗可将远处转移从31%降至18%,但不能降低腹主动脉旁淋巴结复发风险。故在治疗过程中应关注并发症并及时处理,增加同步化疗的比率。一项189例ⅠB-ⅣA其宫颈癌根治性放化疗患者的回顾性研究结果显示:中位随访54个月,49例远处转移。全组无远处转移5年生存率为73%。FIGO分期、淋巴结转移和治疗中肿瘤退缩程度为远处转移的预后因素。低危组和高危组的无远处转移5年生存率分别为90%(CI:82%~96%)和60%(CI:50%~70%)。该研究定义低危组为ⅠB-ⅢA、淋巴结阴性;高危组为ⅢB-ⅣA或淋巴结阳性。化疗疗程数可降低高危组的远处转移率(P=0.022),对低危组无影响。对于具有预后高危因素者是否增加全身化疗及化疗周期数仍有待研究。

        4.?局部晚期宫颈癌患者治疗预后及副反应。2015年JCO发表的一项回顾性研究,分析2042例入组NRGO/GOG研究的病例,建立了nomogram模型用于预测局部晚期宫颈癌同步放化疗预后。

        EMBRACE研究的长期随访结果显示,体外放疗联合三维近距离治疗预后好,局部控制率96%,盆腔控制率81%,全身控制率73%,3年和5年总生存分别是73%和65%;且副反应发生率低,G3~4远期副反应发生率为12%,直肠、泌尿系统、结肠和阴道副反应发生率分别为5%,6%,2% 和5%。

        四、结语

        尽管仍存在较多问题和不确定性,但精确化、个体化的放疗方式已获得较高的临床控制率和降低了副反应率,是放射治疗发展的必然趋势。调强放射治疗和IGABT在宫颈癌的临床治疗中已逐步显示出其明显优势,今后仍需共同努力以细化治疗标准。

        黄曼妮,主任医师,中国医学科学院肿瘤医院妇科,主要从事中晚期宫颈癌常规放疗,复发性妇科肿瘤的常规放疗、三维适形放疗、调强适形放疗与化疗;擅长宫颈癌前病变的诊断与治疗,如阴道镜检查、高频电刀宫颈环状切除术等;为中美协助课题“宫颈癌筛查方法的比较研究”主要成员之一。

        原始出处:

        人民卫生出版社《临床知识》约稿 作者:黄曼妮,中国医学科学院肿瘤医院妇科主任医师编辑:环球医学资讯贾朝娟

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