肿瘤

JAMA Oncol:基线合并多个转移灶的NSCLC,更易出现免疫治疗超进展

作者:MedSci 来源:MedSci 梅斯 日期:2018-09-17
导读

          与传统治疗不同,免疫治疗表现出特殊的反应模式,如假性进展或超进展(HPD)。那么在接受免疫治疗的经治晚期NSCLC患者中,HPD的发生率是多少?患者的基线特征能否预测其可能出现HPD?近期发布在JAMA Oncology杂志的一项回顾性研究,评估了接受抗PD-1/L1单抗治疗的经治晚期NSCLC患者中,HPD的发生率及患者的临床特征。

关键字:  NSCLC |  | 转移灶 |  | 免疫治疗 |  | 超进展 |  |  

        与传统治疗不同,免疫治疗表现出特殊的反应模式,如假性进展或超进展(HPD)。那么在接受免疫治疗的经治晚期NSCLC患者中,HPD的发生率是多少?患者的基线特征能否预测其可能出现HPD?近期发布在JAMA Oncology杂志的一项回顾性研究,评估了接受抗PD-1/L1单抗治疗的经治晚期NSCLC患者中,HPD的发生率及患者的临床特征。

        背景

        免疫治疗时代,抗PD-1/L1单抗单药或联合治疗初治或经治晚期NSCLC,均显示出显著的生存获益。然而,抗PD-1/L1单抗单药治疗的进展率与传统方案相似甚至高于传统方案,在经治晚期NSCLC患者中为33-44%。近期,发现部分患者接受免疫治疗后会出现肿瘤加速生长,定义为疾病超进展(HPD),在接受抗PD-1/L1单抗治疗的晚期癌症和晚期头颈部肿瘤中的发生率分别为9%和29%。

        通过评估连续2次CT图像可以预估肿瘤生长率(TGR),计算TGR时纳入了RECIST标准评价的靶病灶的最大径之和以及两次CT的时间间隔。可以在治疗过程中定量评估肿瘤的动态变化,同时也能够发现那些出现HPD的患者。为评估NSCLC患者免疫治疗过程中,HPD是否是一个无法预料的进展模式,研究者在一个经治晚期NSCLC队列中比较了免疫治疗前和免疫治疗过程中的TGR。为评估HPD是否为抗PD-1/L1单抗特异的模式,研究者一个接受单药化疗的队列中评估TGR和HPD的发生率。

        方法

        这是一项多中心研究,研究者回顾性的收集了2012年11月10日至2017年4月5日期间,法国8个研究中心连续接受免疫治疗(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、atezolizumab或durvalumab)的晚期NSCLC患者。对照组中纳入了2011年8月4日至2016年6月13日期间,法国4个研究中心中,含铂方案进展后接受单药化疗(紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨或吉西他滨)的患者。

        入组患者标准为年龄18岁或以上,组织学或细胞学确诊为III或IV期NSCLC,有CT扫描可以用于影像学评估。在接受单药化疗的对照组中,排除了既往接受过免疫治疗的患者。对有组织标本的患者采用IHC法检测了PD-L1表达,阳性cutoff值为1%。在影像学评估时,患者需有至少2次抗PD-1/L1单抗治疗前的CT以及1次治疗后的CT。基线CT需为开始治疗6周内进行的。

        TGR计算根据Ferte等的研究定义,计算靶病灶的最大径之和,TGR结果报道为每个月治疗体积增长的百分比,新发病灶和不可策略病灶不纳入RECIST标准最大径计算,TGR仅计算靶病灶。分别计算抗PD-1/L1单抗治疗前后的TGR,对照组为化疗前后的TGR。计算TGR差值(ΔTGR,治疗时的TGR减去治疗前的TGR)以评估治疗和肿瘤生长的相关性。HRD定义为治疗后第一次CT扫描确认为PD,且ΔTGR超过50%,即TGR绝对增长超过50%/月。假设的肿瘤体积变化和免疫治疗队列中HPD的定义显示见图1.

        图1.假设的肿瘤体积变化和免疫治疗队列中HPD的定义

        结果

        免疫治疗队列

        共406例(63.8%为男性)患者纳入TGR分析,患者的临床特征总结见表1。中位随访时间为12.1个月,客观缓解率为18.9%,其中41.9%的患者最佳疗效为PD。中位的PFS和OS分别为2.1和13.4个月。在免疫治疗前,75例(18.5%)患者的TGR为0或更低,均因出现新发病灶或非靶病灶进展评价为PD。在免疫治疗过程中,266例(65.5%)患者的TGR稳定或下降(ΔTGR<=0),140例(34.5%)患者的TGR增加(ΔTGR>0)。其中,62例患者(15.3%)最初定义为HPD,见下图2A和3。

        总体而言,19例(4.7%)PD的患者,后续取得CR或OR或SD>6个月,归类为假性进展。6例假性进展的患者在第一次CT评价时归类为HPD。在62例HPD的患者中排除这6例假性进展患者,确定的HPD率为13.8%。HPD与非HPD患者对比,接受抗PD-1/L1治疗前合并2个以上转移灶的患者比例显著更多,分别为62.5% vs 42.6%,P=0.006,见下表。两组患者的基线肿瘤负荷和既往接受的治疗线数无显著差异。在生存分析中,患者在开始抗PD-1/L1单抗治疗6周内出现HPD的患者(n=23)相比于其他PD患者(如非HPD的PD患者,n=138),有显著更短的OS,分别为3.4 vs 6.2个月,HR 2.18;P=0.003,见下图4A。

        表1. 接受免疫治疗的NSCLC,HPD状态和临床特征的关系

        图2. 根据TGR评估免疫治疗队列和化疗队列的患者疗效

        图3. 接受抗PD-1单抗治疗期间出现超进展的1例NSCLC

        化疗队列

        共59例患者纳入TGR分析,患者的中位随访时间为26.3个月,客观缓解率为10.2%,其中30.5%的患者最佳疗效为PD。中位PFS和OS分别为3.9个月和8.6个月,未观察到假性进展。12例患者的ΔTGR>0,其中3例患者属于HPD,见图2B。生存分析显示,HPD患者(n=3)和其他PD患者(n=18)的mOS分别为4.5 vs 3.9个月,无显著差异,P=0.6,见图4B。

        图4. 免疫治疗队列(A)和化疗队列(B)中,HPD患者和非HPD的PD患者OS对比

        结论与讨论

        本研究中,接受抗PD-1/L1单抗治疗的晚期NSCLC患者,HPD发生率为13.8%,在化疗患者中发生率仅为5.1%。HPD与基线更多的转移病灶数相关,且预示着更差的预后,提示这类患者接受免疫治疗预后不良。后续需要进一步的研究来探索HPD的分子机制。

        原始出处:

        Roberto Ferrara, et al.Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy.JAMA Oncol. Published online September 6, 2018.

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