肿瘤

王峰教授:PD-1抗体虽屡获奇效,耐药后怎么办?

作者:MedSci 来源:MedSci 梅斯 日期:2018-10-02
导读

         在今年厦门召开的第21届全国肿瘤学大会上(CSCO 2018),免疫治疗仍然是万众瞩目的焦点。抗PD-1单克隆抗体已经证明针对多种癌种有效,然而仍然存在多数患者对于PD-1抗体治疗缺乏敏感性,甚至获益之后出现耐药的问题。对PD-1抗体耐药机制的研究,将有助于探索新型免疫治疗策略,控制病情进展,为患者带来更持久的生存获益。

关键字:  D-1 |  | 耐药 |  |  

        在今年厦门召开的第21届全国肿瘤学大会上(CSCO 2018),免疫治疗仍然是万众瞩目的焦点。抗PD-1单克隆抗体已经证明针对多种癌种有效,然而仍然存在多数患者对于PD-1抗体治疗缺乏敏感性,甚至获益之后出现耐药的问题。对PD-1抗体耐药机制的研究,将有助于探索新型免疫治疗策略,控制病情进展,为患者带来更持久的生存获益。

        程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)是重要的免疫负性调节因子,表达于多种类型肿瘤细胞表面,与T细胞表面PD-1结合,向细胞内传递负性调节信号,抑制T细胞活化与增殖,介导T细胞杀伤肿瘤细胞功能下调以及免疫逃逸现象的发生,从而参与体内肿瘤细胞的增殖与扩散。抗PD-1单克隆抗体通过与肿瘤相关性T细胞表面PD-1结合,阻断PD-1/PD-L1的内源性激活,达到治疗肿瘤的效果,并且对多种肿瘤有效。

        Ⅲ期临床试验结果显示,pembrolizumab和nivolumab治疗晚期黑色素瘤的有效率分别为33%和32%,虽然均较对照组有更好的疗效,却仍然存在多数患者对于PD-1抗体治疗缺乏敏感性的问题,甚至有部分患者在PD-1抗体治疗获益之后会再出现疾病进展。因此,对PD-1抗体耐药机制的研究,将有助于探索新型免疫治疗策略,控制病情进展,为患者带来更持久的生存获益,具有重要的临床意义。

        固有耐药

        (一)Janus激酶1/2(Januskinase1/2,JAK1/2)及其他γ-干扰素(γ-interferon,γ-IFN)相关信号通路的失功能性突变

        T细胞识别肿瘤细胞表面抗原并分泌γ-IFN,与肿瘤细胞表面的干扰素受体结合,激活其下游分子JAK1/2和信号转导与转录激活子(STAT)等。JAK/STAT信号通路的激活能够增加IFN刺激基因的表达,从而发挥抗肿瘤作用。

        作为γ-IFN信号通路的重要环节,JAK1/2可调节细胞因子对T细胞的趋化作用,JAK1/2突变将导致CD8+T细胞浸润减少。同时,JAK1/2突变也会导致γ-IFN介导的适应性PD-L1表达下降,从而使肿瘤细胞对于PD-1抗体治疗缺乏敏感性,产生固有耐药现象。

        (二)Wnt信号通路介导的T细胞排斥现象

        Wnt蛋白是一类分泌型糖蛋白,通过自分泌或旁分泌形式调控细胞间信号传递。该通路分为β-catenin依赖的经典途径和非经典途径。Wnt/β-catenin通路激活,使得转录激活因子(ATF3)结合于趋化因子CCL4启动子区。CCL4作为树突状细胞招募的主要趋化因子,其表达量的下降,将导致树突状细胞招募、抗原呈递、T细胞活化和浸润明显减少,从而使肿瘤细胞对PD-1抗体治疗的敏感性降低,发生固有耐药现象。

        获得性耐药

        (一)非PD-1/PD-L1免疫检查位点的选择性激活

        分析T细胞相关性免疫检查位点的表达状态发现,与未接受PD-1治疗组比较,PD-1治疗获得性耐药组的一些相关性免疫检查位点表达上调,其中Tim3表达上调尤为明显。

        Tim3和PD-1是协调刺激家族的重要成员,均为免疫系统负性调节因子。Tim3与其配体半乳糖凝集素9(Galectin9)结合,向细胞内传递负性调节信号,抑制肿瘤免疫相关性T细胞活化增殖,促进肿瘤的发生发展。对PD-1获得性耐药小鼠给予Tim3阻滞剂治疗,进展的病灶可再次缩小,肿瘤得以控制。一线化疗失败后序贯PD-1抗体治疗再次出现疾病进展的肺腺癌患者,Tim3及其内源性激活配体Galectin9表达水平均明显上调,表明Tim3表达的选择性上调和Galectin9/Tim3通路的激活,参与了PD-1抗体获得性耐药的发生。

        (二)基因突变参与免疫治疗获得性耐药的发生

        β2微球蛋白(B2M):TCGA数据库表明,大多数B2M突变位点在Ser14区,B2M基因编码产生B2M蛋白,是MHC-1类分子的重要组成部分,参与MHC-1向CD8+T细胞传递肿瘤细胞相关性抗原,从而启动抗原识别、T淋巴细胞浸润及杀伤肿瘤细胞的过程。虽然多种基因突变参与肿瘤免疫过程中的抗原识别和传递过程,但是没有一种蛋白能够代替B2M作为MHC-1重要组成部分这一地位,因而B2M基因突变成为抗PD-1抗体治疗获得性耐药的机制之一。

        γ-IFN信号通路:基因测序结果显示,部分获得性耐药患者在进展期内出现了JAK1错义突变和杂合性缺失、JAK2和γ-IFN受体1(IFNGR1)相应染色体的重叠。虽然未检测到JAK2、IFNGR1和IFNGR2的基因突变,但是检测到了γ-IFN信号通路的相应分子STAT1、STAT2、TAP1和TAP2。pembrolizumab治疗后耐药细胞株JAK2/STAT信号通路介导的γ-IFN释放下降,并且MHCⅠ表达水平下调。而γ-IFN表达水平下调会导致T细胞肿瘤免疫应答功效降低;MHCⅠ水平降低干扰肿瘤抗原提呈过程,促进肿瘤增殖扩散。

        APLNR基因突变:APLNR是一种G蛋白偶联受体,存在于多种类型肿瘤细胞跨膜间区。γ-IFN结合于肿瘤细胞表面IFNGR1,通过JAK/STAT信号通路向细胞内传递信息,使得肿瘤细胞免疫过程增强。JAK1/2及其下游STAT分子的磷酸化激活是这一过程的重要环节,受APLNR信号的调节。在APLNR基因敲除的肿瘤细胞中,JAK1和STAT的分子磷酸化过程受到阻滞,同时γ-IFN反应依赖性基因转录水平下降,与抗原呈递关系密切的B2M蛋白表达减少。可见,APLNR信号通过γ-IFN信号通路发挥抗肿瘤效应。

        可能克服耐药的途径有哪些?

        PD-1抗体的耐药机制研究是肿瘤免疫治疗的热点和重点。不断探寻耐药相关机制,将有助于发现新的免疫治疗靶点,提出新的联合免疫治疗模式,减少耐药现象的发生,提高免疫治疗效果。

        (一)阻断蛋白酪氨酸磷酸酶2(Ptpn2)表达

        有研究显示,Ptpn2缺失能增强免疫治疗效果,其作用机制仍然是通过γ-IFN信号通路的抗转移、促凋亡作用。Ptpn2基因的缺失突变可使恶性黑色素瘤和结直肠癌模型小鼠对免疫治疗更为敏感,Ptpn2表达增加则病灶增大,出现耐药现象。差异性比较分析Ptpn2空载组细胞和对照组细胞显示Ptpn2空载组CD8+T细胞在肿瘤微环境中的浸润是对照组的3倍,颗粒酶B的含量也明显增加。提示采用先进的基因测序及分子生物学技术,有助于探寻PD-1抗体耐药相关靶点,进一步丰富免疫治疗耐药相关的基础与临床研究。

        (二)联合应用新型药物

        采用分子生物学技术,将不同抗体的特定区域特异性结合,可形成具有多重活性的多价抗体。例如多效抗体(E1)-3s,既能激活浸润性T细胞,又能靶向结合分泌Trop-2分子的肿瘤细胞,进而起到杀伤作用。

        (三)联合放疗

        有研究显示,局部放疗可以上调γ-IFN的表达,使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加,恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-1抗体的治疗反应性,因此,放疗可以在一定程度上逆转PD-1抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗,也将成为一种有效的治疗模式。

        (四)具有临床参考价值的检测项目

        CD8+T细胞的PD-1表达水平和细胞比例,可以作为PD-1治疗效果和耐药现象的一个潜在预测指标。Tim3和Lag3等T细胞抑制性免疫检查点分子表达上调,并参与PD-1抗体治疗获得性耐药的发生。因此,在抗PD-1抗体治疗过程中,一系列相关性免疫检查点表达水平的检测有助于我们及时了解肿瘤微环境的变化,把握并适时调整治疗策略,甚至规避耐药现象的发生。

        PD-1作为免疫负性调节因子,在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用。PD-1抗体的耐药机制包括固有耐药机制、非PD-1/PD-L1免疫检查点分子表达上调及相应信号传导通路激活、免疫功能相关性基因突变。当然,也可能存在一些其他机制。深入探讨PD-1抗体的耐药机制,采取合适手段规避耐药现象的发生,降低耐药现象发生频率,消除耐药的不良影响,势必会促进肿瘤免疫治疗的快速发展,给肿瘤患者带来更加持久的生存获益。

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