肿瘤

2019 ASCO 卵巢癌新药速览

作者:找药宝典 来源:找药宝典 日期:2019-05-30
导读

         2019年第55届ASCO大会即将在美国芝加哥举行,在卵巢癌治疗中有很多研究,除了奥拉帕利,尼拉帕利以及卢卡帕利这3种已批准的PARP抑制剂,今年ASCO大会上还报道了治疗卵巢癌的一些新药,比如针对TP53的Adavosertib(AZD1775),P38的抑制剂ralimetinib,抗血管生成Tivozanib,Veliparib等,话不多说,让我们继续看下去。

关键字:  ASCO | 卵巢癌 

(本文授权转载自“找药宝典”)

        2019年第55届ASCO大会即将在美国芝加哥举行,在卵巢癌治疗中有很多研究,除了奥拉帕利,尼拉帕利以及卢卡帕利这3种已批准的PARP抑制剂,今年ASCO大会上还报道了治疗卵巢癌的一些新药,比如针对TP53的Adavosertib(AZD1775),P38的抑制剂ralimetinib,抗血管生成Tivozanib,Veliparib等,话不多说,让我们继续看下去。

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        AZD1775联合化疗治疗原发性铂难治卵巢癌(PPROC)   摘要号:5513

        Adavosertib(AZD1775; A)是一种高选择性WEE1抑制剂,在原发性PROC中与卡铂(C)联合使用时具有活性和耐受性。

        本研究为II期研究,纳入了94例患者,共分为6组,

        1.3周一疗程的AZD1775,175mg,一天两次,治疗2 d,联合吉西他滨治疗

        2.3周一疗程的AZD1775,一天两次,225mg,治疗2.5 d,联合紫杉醇治疗

        3.AZD1775,225mg第一周的2.5天内每天口服两次,然后卡铂给药3周。

        4.3周一疗程的AZD1775,一天两次,225mg,治疗2.5 d,联合卡铂治疗

        5.AZD1775,175mg第一周的2.5天内每天口服两次,然后PLD给药3周。

        6.AZD1775,225mg第一周的2.5天内每天口服两次,然后PLD给药3周。

        评估了PROC中AZD1775的客观反应率(ORR)和安全性。

        在94例治疗组中,中位治疗时间3个月;第4组的ORR为67%,中位PFS(mPFS)为10.1个月。表中显示了最常见的≥3级治疗引起的不良事件(TEAE),其中血液学毒性最显着的。

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        吉西他滨单药治疗 vs吉西他滨联合AZD1775治疗复发性铂类耐药上皮性卵巢癌 摘要号:5518

        背景:铂耐药是卵巢癌临床治疗中的一大难题。高级别浆液性OC(HGSOC)含有TP53突变,导致对S期和G2期检查点的依赖性增加。用Adavosertib(AZD 1775)抑制Wee1诱导G2检查点逃逸。吉西他滨(G)是一种抗代谢药物,可阻断细胞进入G1 / S期。

        该研究为多中心双盲2:1随机2期试验,纳入了124例患者,其中纳入分析的是99例(GA为65例,GP为34例),评估接受G A或G安慰剂(P)的复发性铂耐药/难治性HGSOC患者的无进展生存期(PFS)。

        在D1-2,D8-9和D15-16中以给予A (175mg)/ P QD口服,其中G 1000mg / m 2 IV D1,D8和D15在28天循环中直至进展或不可接受的AE。

        结果:中位随访时间为14.3个月。主要相关AE是血液学毒性(贫血,血小板减少症,中性粒细胞减少症)。

        PFS从3.0个月到4.6个月显着改善。

        总生存期(OS)从7.2到11.5个月有显着改善

        GA组ORR为21%,GPORR为3%。结论:在铂类耐药/难治性OC患者中加入adavosertib至吉西他滨可提高反应率,PFS和OS,毒性可控。

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        ralimetinib联合吉西他滨和卡铂 vs吉西他滨和卡铂治疗复发性铂敏感卵巢癌患者。 摘要号:5537

        Ralimetinib(R)是p38α和p38βMAPK的选择性小分子抑制剂。

        该研究为Ib / II期研究,纳入了118例一线治疗后复发的铂敏感性上皮卵巢,输卵管或原发性腹膜癌患者。其中1b期有8例,II期有110例,(R+GC N = 58; P+GC N = 52)。

        Ib期确定了Ralimetinib剂量,200mg Q12H。在Ph2中,患者(pts)随机双盲,1:1至RP2D R GC或安慰剂(P)GC,进行6个周期,然后在第1-14天,Q28D进行R 300mgQ12H或P直至疾病进展。比较Ph2治疗组之间的无进展生存期(PFS;主要终点)。

        结果: R的RP2D与GC组合为200mg Q12H,该研究达到其主要研究目标。

        中位PFS:R GC 10.3 mo对PGC 7.9 mo; HR = 0.773,双侧p = 0.246)。

        中位总生存期的次要目标(R GC 29.2 mo vs P GC 25.1 mo; HR = 0.827,p =0.469)

        总体反应率(R GC 46.6%vs P GC 46.2%; p = 0.967)无统计学意义,在第6周期结束时,32.4%vs 25.0%的患者CA125正常化。

        大多数患者3/4治疗后出现的不良事件(TEAE:RGC 63/66 [95.5%]; P GC 48/52 [92.3%])。中性粒细胞计数下降(60.6%vs76.9%),血小板计数(43.9%vs 38.5%)和白细胞计数(30.3%vs 26.9%),贫血(22.7%vs 25.0%)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加)(19.7%对3.8%)结论:在GC中加入ralimetinib导致PFS适度改善。 但3/4升高的ALT在ralimetinib组更常见。

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        tivozanib在复发性铂抗性卵巢,输卵管或原发性腹膜癌中的疗效和安全性研究,摘要号:5538

        Tivozanib是一种有效的选择性的泛血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂,具有较长的半衰期。本研究评估了其在复发性铂类耐药性癌(OC),输卵管癌(FTC)或原发性腹膜癌(PPC)患者中的活性。

        该研究为II期研究,有两阶段设计。纳入31例患者,30名患者接受治疗。。每天一次口服1.5mg tivozanib治疗(3周/ 1周休息)。结果:4例部分缓解率ORR为 13.33%,12例患者病情稳定(SD)[40%]。临床受益率(PR SD)为53%。中位PFS为4 mos,中位OS为8 mos 。没有与治疗相关的死亡。 3-4级相关毒性反应为高血压[8],疲劳[3],瘘管[2],低钠血症[2],肠穿孔,梗阻,中风,蛋白尿,低镁血症,低蛋白血症,门静脉高压,恶心和贫血[1]。频繁的1-2级相关毒性包括疲劳[19],高血压[13],厌食[12],关节痛[11],腹泻[11],体重减轻[10],声音嘶哑[8],头痛[8]和恶心 [7]。

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        Veliparib联合含铂化疗和贝伐单抗一线治疗上皮卵巢癌患者 ,摘要号5523

        本研究旨在确定veliparib的推荐II期剂量(RP2D)以及联合疗效。

        该研究纳入424例新诊断为II-IV期EOC患者。评估了6种方案,3种化学方式,2种veliparib给药方式:连续(D1-21)或间歇(第2-5天) BID。

        化疗包括1:IV q3周卡铂(C)(AUC 6)和紫杉醇(T)(175mg/ m 2);

        2,IV q3周C(AUC 6)和每周T(80mg / m2);

        3,IV T(135mg / m 2,第1天),IP顺铂(75mg / m 2,第1天或第2天)和IP T(60mg / m 2,第8天)。贝伐单抗15mg / kg开始第2周期并继续作为单一疗法周期7-22。

        结果:所有方案的RP2D均为veliparib 150mg BID。 (阳性残留病)BRCA,BRCAwt和BRCA ukn分别为14.6,19.1和16.9个月。对于无严重残留疾病,PFS分别为NR,34.2和24.5个月。在高级别浆液性患者的维持治疗中可加入veliparib

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        niraparib联合bevacizumab vs单独使用niraparib治疗复发性铂敏感性卵巢癌: NSGO-AVANOVA2 /ENGOT-OV24研究,摘要号5505

        该研究共入组97例患者,48例随机分配到尼拉帕利单药组,49例分配接受无化疗的联合方案组。相比于尼拉帕利单药治疗,联合方案显著延长PFS,中位PFS分别为11.9个月和5.5个月,校正分层因素后的HR为0.35(95%CI,0.21~0.57;P<0.001)。既定探索性亚组分析结果:HRD阳性患者(n=54),两组对比的HR为0.36(95%CI,0.18~0.69);HRD阴性患者(n=43),两组对比的HR为0.47 (95%CI,0.24~0.95);gBRCA突变患者(n=34),两组对比的HR为0.53 (95%CI,0.23~1.21);非gBRCA突变患者(n=63),两组HR为0.33(95%CI, 0.18-0.61);无化疗间期6~12个月(n=38),HR为0.29(95%CI,0.14~0.62);无化疗间期>12个月(n=59),HR为0.42(95%CI,0.22~0.80)。在治疗相关的3~4级不良事件发生率上,两组无显著差异,高血压(26.5% vs 0%)和中性粒细胞减少(12.2% vs 2.1%)除外。采用EORTC QLQ-C30 和OV28问卷评估患者报告的治疗结局,两组相似。

        尼拉帕利单药和联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发卵巢癌,均观察到有意义的疗效。相比于尼拉帕利单药,无化疗的尼拉帕利联合贝伐珠单抗方案治疗铂敏感复发卵巢癌患者,可以显著延长PFS,无论患者的HRD状态和无化疗间期如何。

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        VB-111联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌患者,摘要号5542

        VB-111是一种靶向抗癌基因疗法,具有双重机制:抗血管生成/血管破坏和诱导抗肿瘤定向免疫应答右。以色列生物制药公司VBL Therapeutics公布了公司在研药物。

        NCT01711970是一项前瞻性,开放性标签,剂量递增研究评估VB-111Q8W联合每周紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌患者。共纳入21例患有复发性耐药卵巢癌的患者,一半受试者为铂类难治性药物,另一半为先前用抗血管生成药物治疗。评估VB-111 Q8W和每周紫杉醇的联合治疗。在研究的I期部分,患者接受逐步增加剂量的静脉注射VB-111和紫杉醇治疗。在阶段2中,患者用治疗剂量的VB-111 1x1013病毒颗粒和紫杉醇80mg / m 2治疗。

        结果:没有观察到DLT。 VB-111耐受性良好,并且通常伴有轻微的流感样症状。在治疗剂量组中,在可评估的患者中观察到58%的应答率,包括持久的反应,以及患有铂难治性疾病和抗血管生成后失败的患者的反应。用治疗剂量治疗的患者的中位OS为498天。

        结论:VB-111联合周方案的紫杉醇治疗是安全的,耐受性良好。有利的肿瘤反应和总体存活结果与诱导免疫治疗效果相关,表现为CD-8T细胞的肿瘤浸润。

        参考文献:

        http://abstracts.asco.org/

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