医学教育

人体免疫能否打败癌症?

作者: 来源:译言网 日期:2013-01-30
导读

         阿里森的一些博士后研究生将癌症细胞植入老鼠皮下,其中一些老鼠使用阻碍CTLA-4的抗体治疗。罗森博格相信,黑色素瘤和免疫系统有种独一无二的关系:肿瘤突变太多,T细胞能有更简单的时间去识别这些异质细胞。

  1890年夏天,一位充满冒险精神的17岁年轻人乘坐火车横穿美国。她名叫伊丽莎白.达士艾尔,来自新泽西州。就是在这次旅途中,她的手被卡在普尔曼长途巴士的座椅中间。后来,她的手开始肿胀,并感觉疼痛。她回家后依然没有好转,于是她就去咨询威廉.克里。威廉.克里住在在纽约,是一位年轻外科医生。他并没能给出诊断,只是在达士艾尔的小指的根部关节部位靠近手背的位置切了一个小口,释放肿胀部分的压力,但是只流出了几滴脓汁。在接下来的几周里,克里定期看望达士艾尔。在手术室里,他使劲的刮着,软骨从手指骨上剥落下来。但是这个手术只能给达士艾尔短暂的安慰。最终,克里通过切片检查发现达士艾尔患有恶性毒瘤病,一种与结缔组织有关的癌症,这和她最开始的伤是没有关系的。克里竭尽全力,试图控制癌症的扩散,他按照当时的办法,把达士艾尔肘部以下的胳膊截肢。但是恶性毒瘤很快又重新出现,并且大面积出现在脖子和腹部。1891年1月,她在家中去世,克里一直陪在她身边。达士艾尔死后,克里心烦意乱,并查找了纽约医院类似病例的所有记录。他发现有一名病人的情况与其它残酷的故事很不一样。11年前,德国移民弗莱德.斯坦在脖子位置发现恶性肿瘤快速增长。在此之前,他曾经做过油漆工。四次手术和四次癌症反复后,一名有经验的外科医生宣布斯坦的状况已经“绝对没有希望”。随后,一次由链球病菌所致的感染使得斯坦的脖子和脸上长满了红色斑块。当时还没有抗生素,于是只能依靠他的免疫系统对抗此次感染,没有别的方法能给予任何帮助。值得一说的是,随着他的白细胞抗击细菌,恶性肿瘤缩小到只是一个平淡无奇的疤痕。斯坦离开医院时,没有感染,没有癌症。克里得出结论,斯坦体内的某种物质控制住了癌症。

  接下来的十年,克里希望复制斯坦非凡痊愈的原因。史蒂芬.S.霍尔1997年发表过一篇名为《血液内的暴动》的文章,文中描述了克里如何为癌症患者接种。首先提取链球菌脓肿物,被称为“值得表扬的脓汁”,然后用更纯的细菌培养。他声称有过几次成功案例,但是医疗机构并没有接受他的方法,因为他的成果并不能可靠地被复制。病理学家詹姆斯.尤因是克里方法最主要的批评者。尤因相信新的放射技术是治疗癌症唯一的、科学的、可靠的方法。

  克里的研究工作在经济上得到了小约翰.D.洛克菲勒的支持。他是达士艾尔兄弟的同学,并认为伊丽莎白是他“收养的妹妹”。但是洛克菲勒也为尤因的研究捐赠。虽然克里讲述了很多神奇的恢复案例,但是尤因提供了数字,不断地展示放射的威力。最终,洛克菲力选择尤因作为他的科学顾问。洛克菲勒的支持促成了的史隆凯特林癌症研究中心的成立,它是现在研究和治疗恶性肿瘤的最尖端研究中心。而人体免疫系统能在根除癌症过程中发挥关键作用的理论则在很大程度上被遗弃。当时,一位医生称克里的假设是“大自然的私语”。

  过去的一百年里,癌症治疗领域的进步大部分来自放射和化疗。以前致命的血细胞癌症,如儿童白血病和何杰金氏病,现在都是可以治愈的。但是在肺部、结肠和胸部的实性肿瘤一旦扩散到其它地方,它们将会顽固地抵抗治疗。

  1971年,尼克松政府对癌症“宣战”,向美国人承诺,十年之内癌症将会被消灭。当时,许多研究人员相信癌症是由病毒引起的。这些病毒能加速细胞的新陈代谢,并导致无法控制的增长。终究,他们在两栖动物、禽类动物和哺乳动物中发现了数百种致癌病毒。70年代早期,一种名叫干扰素的药物被广泛认为能治愈癌症,它是由白血细胞在病毒感染时释放的蛋白质发展而来。1980年,它出现在《时代》周刊的封面上。老鼠的肿瘤在使用此种药物治疗后极大地萎缩。但是,在给患者使用时,干扰素未能治愈实性肿瘤,并且对黑素瘤只是偶尔起效。

  随后的十年,另外一些由人体免疫反应产生的蛋白质被制成药物,最有名的一种被称为白细胞介素-2。1988年,阿曼德.哈默,一位九十岁的石油公司大亨,他曾是罗纳德.里根癌症小组的主席,试图筹集数十亿美元,为的是在他百岁生日时,攻克癌症。他极力推荐白细胞介素-2这种免疫支撑药物,认为它能获得成功。但是大部分实性肿瘤丝毫不受其影响。

  过去的十五年里,由于发现肿瘤能基因突变,使其不受约束地疯长,所以研究重点转移到癌症基因上。定向治疗被用来控制突变,现在它已经成为治疗的最前沿。第一次成功的定向治疗是格列卫药,它能快速缓解慢性髓细胞性白血病,只有少量轻微的副作用。赫赛汀是一种对HER-2有效的定向治疗药物。它是在20%-30%的乳腺癌病例中发现的蛋白质。

  类似的进步使得克里的方法逐渐被人遗忘。诺贝尔奖获得者哈罗德.瓦姆斯是美国国家癌症研究所主任。他告诉我,直到最近,“除单克隆抗体外,其它利用免疫系统的疗法都糟透了。为什么免疫治疗会失败,还没有很好的解释”。但是现在,现有疗法不能使有些病人有丝毫好转,但新的一系列释放免疫系统的疗法对他们有着很好的效果。克里的理论突然为癌症研究领域最有前途的研究方向奠定了基石。2011年3月,美国国家癌症研究所宣称,将会资助北美一个由27所大学和癌症研究中心组成的网络,进行免疫疗法试验。马克.契佛是这个项目的主管,在西雅图弗雷德.哈钦森癌症研究中心工作。他将该项目描述为加速研究治疗实际工作的途径。他说,“所有免疫治疗所需组成部分都已具备”。

  吉姆.阿里森是斯隆凯特琳癌症研究中心肿瘤免疫学项目的主管。他1978年在德克萨斯大学癌症研究中心开始职业生涯。当时,他是一名研究员,认为T细胞能被引导对抗癌症。T细胞是白血细胞的一种。细胞被细菌感染后,会被T细胞识别为外来细胞,从而被消灭。免疫系统使用多种白血细胞抗击疾病。像中性粒白细胞和巨噬细胞,会包围并吞噬细菌。相反,T细胞从外部利用酶对细菌发起猛烈攻击。癌症会使免疫系统失灵,它会产生蛋白质,使T细胞要么迅速耗尽而死,要么忽视肿瘤。阿里森的研究关注为什么T细胞不能识别癌症这种异常细胞和为什么T细胞不像攻击细菌一样攻击癌症。

  阿里森的导师并不看好他对T细胞的执着研究。“肿瘤免疫学名声很差,”12月在他工作的斯隆凯特林癌症研究中心试验室,我们见面时,他这样告诉我。这间试验室能鸟瞰东河。阿里森63岁,很敦实,留着短而粗的胡须,声音略显沙哑。“很多人曾经认为免疫系统在对抗癌症时起不到任何作用。”类似干扰素和白细胞介素-2的治疗让科学家们像坐过山车一样,经历兴奋,现在又感失望。免疫治疗也被流行说法所误解,有人认为,只要遵照一定膳食,或者重聚自己的精神,自然免疫促进方法就会使肿瘤消失,并没有任何类似化疗和放射的糟糕副作用。

  但是,阿里森开始用白鼠作为研究对象,研究免疫系统如何抗击癌症。他充分利用了一个关键的发现:T细胞接受两个信号有效攻击了一个目标。他说,第一个信号“像点火开关”,而第二个“就像油门”。抗击一个细菌时,两个信号都是有效的。但是,遇到癌症时,“T细胞并没有获得这些信号发起攻击,”他解释道。阿里森开始考虑依靠什么来启动免疫系统对抗癌症。

  1987年,法国研究人员发现了一种被称为细胞毒性创伤抗原-4(或称为CTLA-4)的蛋白质。它能T细胞表面的突起。阿里森回忆,“当时许多试验室都在相互较劲,看谁能发现它的作用。”一位百时美施贵宝的科学家以其试验室的结果为依据,主张CTLA-4增加了T细胞和免疫系统的活跃性。但是,阿里森和免疫学家杰弗里.布鲁斯通,依靠独立试验,得出与前面那位科学家相矛盾的结果。阿里森和布鲁斯通相信CTLA-4实际上是T细胞上的刹车。阿里森还认为,它还能阻止免疫系统攻击肿瘤。“杰夫和我的结果当时有一阵儿并不被大家接受,”阿里森说,“在此之前,人们只是认为T细胞是自己死去的。”他推测,旨在激活免疫系统的治疗之所以会失败,是因为那些治疗实际上刺激了CTLA-4。正如阿里森所说,“我们应该释放免疫系统的能力,让它能攻击肿瘤细胞。”

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