肿瘤

2019WCLC 第二天 | 肺癌八大靶点重磅研究

作者:找药宝典 来源:找药宝典 日期:2019-09-11
导读

         2019年WCLC(世界肺癌大会)来到了第二天,会议来到了高峰,肺癌靶向成堆新数据开始输出。除了不断有新药新研究登台外,KRAS靶向药AMG510、奥希替尼等一线好药的数据更新更是震撼全场。肺癌靶向亮点爆棚,快随小编共赏!

关键字:  世界肺癌大会 

        (本文经“找药宝典”授权转载)

        2019年WCLC(世界肺癌大会)来到了第二天,会议来到了高峰,肺癌靶向成堆新数据开始输出。除了不断有新药新研究登台外,KRAS靶向药AMG510、奥希替尼等一线好药的数据更新更是震撼全场。肺癌靶向亮点爆棚,快随小编共赏!

          一、EGFR篇

 

        奥希替尼入脑再添铁证,中国脑转患者用它竟可再活近3年!

        一项研究分析了浙江肿瘤医院2013-2016年期间在EGFR靶向药(TKI)进展后伴有脑转移的患者,接受3代TKI奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)治疗的颅内疗效。一共纳入了43例晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者。37.2%患者为T790M阳性,9.3%为阴性,其余未知。79.1%患者接受过局部放疗。

        结果显示,中位OS(总生存期,从脑转确诊开始计算)为32个月,颅内中位PFS(无进展生存期)为14个月。既往数据中,一旦确诊脑转,中位OS只有12-18个月左右,不会超过两年。奥希替尼将脑转患者生存期延长了近20个月,不愧为入脑专药!

        亚组分析得出,有T790M突变的中位OS为24.7个月,无T790M及未知的患者分别为17和34.4个月,但无统计学差异(P=0.727)。颅内PFS方面,T790M突变 vs T790M阴性 vs 未知患者的中位PFS为5 vs 7 vs 18个月(P=0.195),也无统计差异。这可能意味着不管有无T790M,脑转换着都可从奥希替尼中获益,但仍需大样本研究进一步佐证。另外,有脑膜转移的患者,颅内PFS达到了12个月,无脑膜转移患者为14个月(P=0.991)。

        该研究结果提示,在EGFR-TKI耐药后出现脑转的中国患者,用奥希替尼的疗效满意。

 

        奥希替尼耐药机制分析

        一项研究分析了接受奥希替尼治疗的92例EGFR突变晚期NSCLC患者的耐药机制。其中21%患者为一线使用奥希替尼。研究发现有TP53共突变患者的PFS及OS明显更短,PFS为13vs9个月(P=0.013),OS为44vs33个月(P=0.03),说明TP53是奥希替尼治疗的不良预后因素。

        41例患者在奥希替尼耐药后进行了重新活检,发现19%患者出现有靶向药可治疗的耐药性突变。另外,T790M缺失及T790M保留的患者耐药机制有很大区别,其中T790M缺失患者多出现旁路激活(如MET扩增、HER2酷哟增、ALK融合等),而T790M保留的患者中继发突变多为C797S突变。

        研究中有一例患者二线用奥希替尼耐药后,继发BRAF V600E突变,在奥希替尼基础上加用达拉非尼(BRAF抑制剂)和曲美替尼(MEK抑制剂),至今已用药14个月!病情控制一直稳定。

        图A为奥希替尼耐药时,图B为三药联合治疗8周后病灶明显缩小。

        国产三代TKI奥美替尼亮相WCLC,治疗中国T790M突变患者成绩佳

        会上,国产EGFR三代TKI奥美替尼(HS-10296)重磅登场。在2期研究中,共纳入了244例既往EGFR-TKI耐药后T790M阳性的晚期NSCLC患者,接受奥美替尼110mg/天治疗。

        结果显示,主要终点指标ORR(客观有效率)达到68.4%,DCR(疾病控制率)为93.4%,并且获益可以见于各亚组人群。

        中位PFS未达到,1年的PFS率为53%。中位DOR(缓解持续时间)未达到,1年DOR率为69%。

        安全性方面,3级及以上治疗相关AE(不良反应)发生率为20.9%,药物相关严重AE发生率为10.2%。2%的患者因AE而进行药物减量,药物相关死亡AE有4例。

        目前,奥美替尼vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的3期试验已经入组完毕,等待后续结果公布。

 

        20插入突变治疗有望:TAK788后线有效率达43%

        大约6%的EGFR突变患者为20ins(插入突变),这类患者对一般的TKI疗效并不好。一项1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治疗EGFR20ins的疗效,目前共分析了28例患者,既往中位治疗线数为3,其中有43%患者伴脑转移。

        结果显示,ORR为43%,DCR为86%,中位PFS为7.3个月。无脑转患者的PFS更长(3.7 vs 8.1个月)。.

        亚组分析发现,对于不同的20ins亚型(769、773等),TAK-788都能起效。

        安全性方面,治疗相关3级及以上AE发生率为32%,18%因AE进行药物减量。

        综上,TAK-788对20ins有很不错的疗效。

        奥希替尼治疗EGFR罕见突变个案报道

        该中国患者为G719X及S768I突变的晚期NSCLC,属于EGFR罕见突变。该患者使用了奥希替尼治疗后达到了部分缓解(PR),并且病情稳定已经持续18.2个月,目前还在继续服用奥希替尼。

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        二、KRAS篇

        AMG510相信大家耳熟能详,是目前最有指望突破KRAS难关的靶向药。继今年ASCO报道了初步结果后,今年WCLC再次亮相。截至本次数据分析,共纳入了23例KRAS突变晚期NSCLC患者使用该药治疗。

        结果显示,总人群的ORR达到48%,DCR为96%。使用960mg剂量AMG510的患者ORR为54%,DCR达到100%!疗效数据与之前的报道基本一致。

        达到PR的患者,中位DOR为15.1周。达到疾病稳定(SD)的患者,中位DOR为10周。

        AMG510安全性良好。3级及以上治疗相关AE发生率为仅为8.8%。无严重AE及剂量限制性副反应发生。

        希望AMG510能给KRAS患者带来救赎。

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        三、ALK篇

        克唑替尼序贯阿来替尼vs一线用阿来替尼,OS无差异!

        ALK肺癌患者到底一线治疗是用1代ALKtki克唑替尼,还是先用2代TKI阿来替尼?这次大会公布了一项回顾性研究结果,给这个问题一个参考答案。

        该研究对比了ALK融合NSCLC患者在真实世界中一线用克唑序贯阿来替尼vs直接用阿来替尼的结果。

        结果显示,克唑序贯阿来替尼的中位TTF(治疗失败时间)比直接用阿来替尼更长,为34.4vs27.27个月(P=0.0045)。在生存时间方面,两种用药模式并无统计学差异,中位OS为88.44个月 vs 未达到(P=0.7758),说明克唑或阿来何者先用似乎并不影响生存时间,都能达到7年以上的长生存。

 

        阿来替尼治疗克唑耐药的3期研究公布最终数据

        ALUR研究纳入了克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者,用阿来替尼vs化疗进行治疗。

        本次大会公布了PFS及OS最终结果。与化疗相比,阿来替尼的中位PFS延长了好几倍(10.9 vs 1.4个月)。两组中位OS无统计学差异,为阿来替尼27.8个月vs化疗组未达到(P=0.76)。

        对于脑转移患者,阿来替尼组的颅内ORR为66.7%,化疗组为0%。同时,阿来替尼的不良反应也更少。另外,克唑替尼耐药后有继发ALK突变的患者,阿来替尼的ORR为55%,化疗组为0%。

 

        ALK耐药机制分析,个体化的精准用药是未来发展前景

        1代、2代、3代ALK抑制剂耐药后,都有可能出现ALK亚型的继发突变,或是ALK突变消失。另外,2代、3代ALK靶向药耐药后还会出现MET通路激活。

        我们知道,每个ALK-TKI对不同的ALK突变亚型有疗效差异,比如劳拉替尼和布加替尼对G1202R治疗敏感等。因此,ALKtki耐药后,建议还是做基因检测以针对性选择下一步用药。对此,国际上也开展了个体化精准用药的研究,如下图,该研究纳入2代TKI耐药的ALK患者,根据基因检测结果,针对性给予不同的TKI。

        此外,还有针对耐药性MET扩增的试验正在展开。

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        四、MET篇

        对于MET突变患者,WCLC上专家汇总了4大METtki的疗效对比,包括克唑替尼(crizotinib)、capmatinib(INC280)、tepotinib及国产沃利替尼的疗效,如下表。目前,克唑替尼已上市,而capmatinib已获得FDA授予突破性疗法认定,相信不久后也有望上市。

        如同EGFR/ALK,METtki耐药后也会继发MET点突变,并且根据METtki分型的不同(根据结合位点分为1、2、3型),耐药机制也有差异,具体如下。

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        五、RET篇

        今天,阿来替尼治疗RET重排晚期NSCLC的1/2期研究结果公布。

        结果显示,ORR为4%,DCR为52%。中位PFS为3.4个月,中位OS为19个月。疗效不太理想。

        回顾一下其他RET抑制剂的结果。vandetanib的ORR为53%,中位PFS为4.7个月。卡博替尼的ORR为28%,中位PFS为5.5个月。阿拉替尼的RET临床试验可谓失败。

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        六、HER2篇

        HER2有治疗成功案例报道。

        一60岁男性患者,晚期肺腺癌,HER2突变,一线使用卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗,并用贝伐单抗维持。复发后,使用多西他赛+曲妥珠单抗治疗。再次进展时,患者使用T-DM1治疗,3个用药周期后,患者症状明显改善,恢复正常生活能力,疗效持续了6个月。

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        七、NRG1篇

        NRG1融合可见于各个实体瘤,也是近期开始关注的肺癌靶点。在WCLC壁报,展示了阿法替尼治疗NGR1融合的肺癌个案。这些患者都是多线治疗失败的患者。新靶点的发现给晚期肺癌又带了新希望,期待。

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        八、抗血管生成篇

        由吉林省肿瘤医院程颖教授发起并牵头完成的ALTER1202研究在本次会议上报告了既往放疗亚组,脑转移亚组数据以及患者生活质量的相关数据,从亚组分析的结果中看到安罗替尼(国产抗血管生成口服TKI)作为既往接受放疗亚组、脑转移患者的二线治疗失败的小细胞肺癌(SCLC)的治疗同样可以改善患者的PFS,同时也进一步证实了安罗替尼具有良好的耐受性。

        对于既往接受胸部放疗的患者,安罗替尼治疗的PFS和OS在数值上也超过总体人群:总体人群安罗替尼治疗组的PFS和OS分别为4.1和7.3个月,既往接受胸部放疗的患者的PFS和OS分别为5.49和9.49个月。

        此外,安罗替尼组和安慰剂组分别有46例和22例患者先前接受过放化疗。结果显示,安罗替尼相比安慰剂显著延长中位PFS达4.8个月(5.49个月对0.69个月,HR为0.14,P<0.0001)。即使考虑后续治疗强度,与安慰剂相比,安罗替尼仍显著延长OS(9.49个月对4.89个月,HR为0.46,P=0.0388)和DCR(73.91%对9.09%)。

        第二天会议报道就到这。最后,小编以会上一位专家有趣的PPT做收尾。下图告诉我们,肺癌常见驱动基因除了可以作为初始治疗靶点,更可见于其他靶向耐药后继发突变,举个例子。MET扩增可以出现在EGFRtki、ALKtki、NTRKtki耐药后。肿瘤发展机制复杂,因此耐药后治疗不该局限于某种方案,很有必要常做基因检测,个体化用药。

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