肿瘤

相分离富集化疗药物,影响其抗癌疗效!

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2020-06-23
导读

         合成化合物在细胞内形成浓缩液滴的发现可能会动摇药物研发--包括对冠状病毒治疗方法的探索。

关键字:  癌症 

        合成化合物在细胞内形成浓缩液滴的发现可能会动摇药物研发--包括对冠状病毒治疗方法的探索。

        制药行业有一个长期存在的假设,即当药物分子进入细胞时,它们会均匀地扩散--但是,生物学家Rick Young说,"这与事实相去甚远"。

        在近日发表在《科学》杂志上的一项研究中,Young和他在马萨诸塞州剑桥市怀特黑德研究所的同事们表明,抗癌药物化合物会在细胞中精确的位置聚集--这是由于一种叫做相分离的现象,即所有的细胞将它们的内容物分开。

        这些结果对小分子疗法的作用、动力学和分布的基本假设提出了挑战。他们已经引导了对抗新型冠状病毒药物设计的新策略,并且可能有助于解释为什么那么多在实验室里有效的疗法最终不能治疗人类。

        "这篇论文有望重塑我们对药物代谢和药物靶向细胞的理解,"加拿大多伦多儿童医院的细胞生物物理学家Jonathon Ditlev说。

        生物材料有一种建立细胞内部秩序的简单方法。就像熔岩灯中的小斑点或在水中的油滴一样,蛋白质、RNA和其他细胞成分可以自我组织成被称为凝聚物的液体状水滴,这有助于细胞内部的分隔。

        研究人员此前已经表明,这种效应发生在自然分子中,但最新的工作表明,合成化合物可以以类似的方式选择性地隔离在液滴中。可以利用这一现象,使某些药物更有效地击中目标,同时限制引起有害副作用的非预期毒性。

        Ditlev说:"如果我们能开始了解这些冷凝物是如何区分小分子的,我们就能开始开发利用现有冷凝物的方法,这样我们就能更好地治疗疾病。"

        聚集的顺铂

        在这项研究中,Young和他的团队跟踪了五种小分子抗癌药物在凝聚物、试管实验和培养的人类癌细胞中的动态。他们开始使用顺铂,这是许多化疗方案的基础药物。通过将顺铂与细胞核中已知的凝聚蛋白混合,研究人员发现,顺铂选择性地聚集在一种名为MED1的基因激活蛋白形成的液滴中。

        在发现MED1的地方,顺铂分子就会聚集在一起:凝结物内部的药物浓度比外部高出600倍。研究人员发现,MED1主要作用于促癌基因,所以顺铂最终会用其有毒的铂原子靶向同样的DNA--本质上是攻击癌细胞最痛的部位。

        这种效果似乎也会影响耐药性。研究小组发现乳腺癌药物它莫西芬也会凝结在MED1凝结物中。但是对它莫西芬有抗药性的癌细胞产生的MED1水平高得多,研究小组发现这导致浓缩物膨胀,稀释药物,削弱其效果。

        "我们检查过的每一种抗癌药物都发现他们集中在这些相分离的凝聚物中," Young说。"我不知道有哪个案例可以忽略这一点。"

        该小组现在正试图找出药物分子进入凝聚态的原因。"如果我们能更多地了解分子的'语法',那么我们可能就能修改小分子,使它们集中在正确的位置,"该研究的合着者Isaac Klein说,他是怀特黑德研究所的肿瘤学家。

        冠状病毒凝聚物

        Klein和论文的合着者、怀特黑德研究所的分子生物学家Ann Boija在过去的两个月里把这项工作的经验应用到抗击SARS-CoV-2的工作中,SARS-CoV-2是一种导致COVID-19的冠状病毒。

        在未发表的实验中,他们发现与SARS-CoV-2复制机制有关的三个关键病毒蛋白聚集在一起,形成可以吸收和浓缩药物化合物的凝聚物。

        Young说:"这是我们需要开始筛选的结果,看看小分子是否有能力抑制病毒RNA的复制,以及在复制发生的地方有选择地分裂成凝聚物。"在一项严格的试验中,唯一一种被证明对COVID-19有效果的抗病毒药物是一种名为瑞德西韦的分子,它只提供了有限的好处,Young怀疑这可能是由于药物的分离聚集造成的。

        相分离"从现在开始正在成为药物发现"的一部分,波士顿Dewpoint Therapeutics的首席科学馆Mark Murcko说道,这是一个Murcko和马克斯普朗克研究所子细胞生物学和遗传学研究所细胞生物学家Tony Hyman一起于2018年创立的年轻的公司。Dewpoint的目标是开发利用凝结物生物学的药物,通过破坏与疾病有关的凝结物,或通过在细胞中积累特定的凝结物发挥作用。

        但并不是所有人都相信这一点。加州大学伯克利分校的生化学家Robert Tjian认为,尽管有其他机制可以解释自然分子和合成分子如何在细胞内积聚,但科学家们还是急于将凝聚态与多种生物过程联系起来。他担心像Young这样的论文引发的兴奋可能会引发对药物设计进入可能只存在于实验室的相分离液滴的研究。

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