肿瘤

免疫细胞浸润对癌症的影响

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2020-06-24
导读

         大多数传统的癌症疗法要么靶向肿瘤细胞本身,要么不加选择地杀死任何快速分裂的细胞。加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院研究人员的新发现表明,操纵在肿瘤周围组织中大量发现的巨噬细胞,也是治疗癌症的可行策略。

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        大多数传统的癌症疗法要么靶向肿瘤细胞本身,要么不加选择地杀死任何快速分裂的细胞。加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院研究人员的新发现表明,操纵在肿瘤周围组织中大量发现的巨噬细胞,也是治疗癌症的可行策略。

        这项研究于2020年6月10日发表在《PLoS Biology》杂志上,该研究首次揭示了称为IRE1α的分子在影响巨噬细胞是否促进癌细胞周围组织炎症中的作用。众所周知,炎症会促进肿瘤的生长,使IRE1α成为未来研究和药物开发的有吸引力的靶标。

        资深作者Maurizio Zanetti医学博士说:“我们知道,如果肿瘤微环境未得到适当调节,当存在促炎和抗炎巨噬细胞混合时,这将损害机体的抗癌能力。”

        IRE1α是蛋白折叠异常应答的关键调节剂,蛋白应答是哺乳动物细胞应对压力的过程。肿瘤微环境对免疫细胞和癌细胞产生压力,使它们与氧气和营养物质隔离开来。 IRE1α和未折叠蛋白质反应通常可以确定细胞在这些条件下是否能够存活。

        在这项新研究中,Zanetti及其研究小组首次证明,IRE1α和未折叠的蛋白质反应也与肿瘤微环境中的免疫细胞功能异常有关。研究人员发现IRE1α调节巨噬细胞的活化,从而确定这些丰富的免疫细胞是否分泌增加炎症的分子,同时产生抑制免疫系统的信号。他们还发现IRE1α可提高PD-L1的水平。

        为了证实他们在小鼠中的发现,Zanetti及其团队在美国国家卫生研究院人类肿瘤基因组信息数据库中的癌症基因组图谱(TCGA)中寻找IRE1α的表达模式。他们发现,在人类乳腺癌和宫颈癌中,巨噬细胞IRE1α的存在预示着PD-L1的表达。

        IRE1α在调节PD-L1方面的新发现具有重要意义,因为肿瘤细胞上的PD-L1与免疫细胞上的受体之间的相互作用告诉免疫系统,肿瘤细胞不存在。 Checkpoint抑制剂是一种癌症免疫疗法,可通过阻断相互作用来治疗癌症,从而增强免疫系统抵抗癌症的能力。最近的其他研究表明,人们对抗PD-L1免疫疗法的反应取决于其巨噬细胞上存在的PD-L1,而不取决于肿瘤细胞。

        Zanetti说,这意味着抑制巨噬细胞IRE1α的治疗药物可能会间接地作为检查点抑制剂起作用,从而使人的免疫系统更好地自行攻击肿瘤细胞。为了测试这种方法,该团队设计了在巨噬细胞中缺少IRE1α基因的小鼠。这些IRE1α缺陷型小鼠的黑素瘤存活率高于对照组。

        “对于治疗的意义在于,我们可能能够局部抑制IRE1α,从而防止浸润肿瘤的巨噬细胞的调节异常,从而使平衡趋向于有利于免疫系统而非肿瘤。目前迫切需要开发IRE1α抑制剂作为相关疗法。”

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