肿瘤

肿瘤耐药新进展,能否带来科研灵感?

作者:Daphné 来源:梅斯肿瘤 日期:2020-07-30
导读

         随着肿瘤医学的不断进展,在过去数十年里,肿瘤的治疗可以说获得了突破性进展。目前,大部分肿瘤可以通过各种药物治疗,对于特定种类的肿瘤,如BRAF突变的黑色素瘤,当下的治疗方式更是极大地改善了患者的预后。

关键字:  肿瘤耐药 

        随着肿瘤医学的不断进展,在过去数十年里,肿瘤的治疗可以说获得了突破性进展。目前,大部分肿瘤可以通过各种药物治疗,对于特定种类的肿瘤,如BRAF突变的黑色素瘤,当下的治疗方式更是极大地改善了患者的预后。

        但是,让诸多医生头痛的是,在很多情况下,明明患者对抗肿瘤药物的初始反应十分理想,在治疗一段时间后却发生了变化,肿瘤对药物不再敏感,导致癌症复发或进展。

        无论癌症类型为何,不管抗癌药物是啥,癌症的耐药性都是一个复杂的过程。

        一言不合就变身

        人体内的细胞无时无刻不在更新,为了保证DNA复制不出错,人体自带一套精密系统确保新的细胞不会出错。但对于肿瘤细胞,这错却是“不得不犯”。科研人员们认为,基因突变是癌症耐药的基础机制,遗传多样性对于肿瘤来说是适应恶劣环境和进化的重要条件。

        俗话说,不在沉默中死亡,就在沉默中变态,癌症细胞在压力下也会奋发“变态”。近期,在顶级期刊Science上发表的一篇文章[1]揭示,在抗癌药物的压力下,肿瘤细胞会在复制DNA时大规模出错,进而出现耐药性基因,肿瘤得以继续存活。

        大家都知道,靶向疗法一般不会对肿瘤的DNA造成直接损伤,但研究人员却发现,肿瘤细胞暴露于靶向药物后,DNA损伤大幅增加。简单来说,接受治疗后,肿瘤细胞的基因突变率更高,这个过程被称为应激诱导突变SIM。

        随后,研究人员对癌细胞进行了全基因组筛选,排摸到了mTOR。在单独沉默mTOR时,肿瘤细胞生长减缓;但在使用抗癌药物治疗时,沉默mTOR反而会使癌细胞基因突变速度加快。也就是说,在药物压力下,mTOR信号通路通过让癌细胞“多多变态”,使其加速进化。

        癌细胞的狡猾程度不止于此。初期,mTOR信号通路介导的SIM使癌细胞向着各种方向不断突变,不管是有利方向还是有害。但癌细胞很会把控动态平衡,在耐药基因型出现后,癌细胞DNA复制又开始变得稳定,切换到phase2,确保有抗性的基因能遗传下去而不是昙花一现。

        作者强调,从肿瘤治疗的角度看,这项研究为常规靶向药物联合基因毒性药物的疗法提供了框架基础。

        二话不说就认怂

        除了基因突变外,研究人员也将目光转向了非基因变化。近日,在线发表于Cancer Cell的一篇文章[2]提到,肿瘤中有种神奇的细胞,他们将其称为高可塑性细胞。

        这种细胞在肿瘤细胞进化过程中始终存在,具有强大的生长和分化潜能。但作者强调,在与正常组织干细胞和已知癌症干细胞对比了之后,他们发现,这种高可塑性细胞不是干细胞。

        在肿瘤的耐药机制中,这种细胞可能也发挥了一定作用。以前列腺癌为例[3],前列腺癌是由雄激素受体(AR)驱动的恶性肿瘤,靶向AR的疗法是前列腺癌患者的常用疗法,但前列腺癌后期普遍存在耐药性,其重要机制是所谓的谱系可塑性。前列腺癌细胞在治疗后,发现“打不过”,立刻“认怂”,新分化的肿瘤细胞呈现出新的表型或表观遗传状态,因此癌细胞不再依赖于激素受体,得以绕开治疗压力。高可塑性细胞状态或许就与这种谱系可塑性相关。

        值得注意的是,这种表型状态如何遗传还不能解释清楚,也并非所有癌细胞都能出现耐药,但这种理论或许能提供研究新思路。

        三言两语讲不清

        肿瘤的耐药机制十分复杂,想要解释清楚,一篇十万字大综述都不够,更何况,耐药机制本就还在不断探索中。本文仅简单讲述了近期在知名期刊上发表的研究进展,希望能给大家带来启发。

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