肿瘤

秦叔逵:原发性肝癌药物治疗研究进展——中国学者的贡献

作者:欣小琦 来源:CSCO2020 日期:2020-09-19
导读

         原发性肝癌,是全球第六大常见的恶性肿瘤和第四大致死肿瘤。以肝细胞癌(HCC,90%)最为常见,肝癌发病具有明显的地域差异,亚洲非洲显著高于欧美,发展中国家高于发达国家。GLOBOCAN统计,2018年的全球发病人数为85.4万,病死78.1万。不难看出,发病率与死亡率异常接近。

        

        我国是肝癌的重灾区,全国人口约占全球的19%,但肝癌发病和死亡人数均超过全球的50%,仅15%可以手术,总体生存率仅12.1%,晚期患者自然生存仅三四个月,一度被国人称为“癌中之王”。

        近年来,在一代代中国学者的奋战下,人们对原发性肝癌的认识不断更新,临床防治手段日渐丰富、格局日趋合理,这顶“癌中之王”的帽子终于转交他手。且听2020年9月19日,“第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会”全体大会专场,东部战区总医院秦叔逵教授为您娓娓道来。

        【中国的肝癌研究】

        谈到中国肝癌药物治疗临床研究,不得不提这三位引路人,他们就是吴孟超院士、孙燕院士、管忠震教授。

        2000年,正是孙燕院士开展了国内第一项肝癌国际多中心临床研究——磁导向载体阿霉素介入治疗原发性肝癌的临床研究。自此,有关肝癌化疗、分子靶向药物的临床研究络绎不绝、多地开花,以秦教授所在中心于2000-2020年参与的临床研究为例,业已完成63项,正在进行中17项,其中担任全球/全国PI共60项。

        【中国学者的重要贡献】

        中国专家凭借自己的智慧和努力,开创出原发性肝癌诊治的一片片新天地。

        1.注意中国肝癌的异质性

        亚洲特别是国人的肝癌,无论在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现/临床分型、治疗策略、预后等方面,都与欧美有着显著的差异,即高度异质性:

        ①全球范围内,超过七成肝癌的发生与病毒感染相关:研究发现,中国和东亚人群以HBV感染多见,而欧美、日本人群常为HCV感染所致;

        ②环境/生活因素:酗酒、黄曲霉毒素、水源污染是中国和东亚国家的主要致病危险因素,而高收入国家多归因于吸烟;

        ③代谢性疾病:国人更易存在非酒精性脂肪性肝病、肥胖、糖尿病、自身免疫性肝炎等疾病基础;

        ④遗传因素。

        作为首个分子靶向药物,索拉菲尼于2007年底在欧美和中国相继获批,开开创了肝癌靶向治疗的新时代。正是相关临床研究Oriental研究,再次力证了东西方肝癌的差异。而CheckMate 459研究的一败涂地,也恰恰是毁于将东西方肝癌混为一谈的固有逻辑。

        2.强调把控研究的关键因素

        一项临床研究成功与否,虽然取决于众多因素,但对关键因素的把握往往决定全局。

        ①重视基础肝病管理:SEARCH研究,是一项观察索拉非尼联合厄罗替尼vs索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际多中心Ⅲ期研究,它的失败被认为是没有控制基础肝病,即未对HBV/HCV感染者进行监测和抗病毒治疗,显著影响了试验结果。相反,针对阿帕替尼二线及以上治疗晚期肝癌的AHLEP研究重视了全程管理基础肝病,对HBV/HCV感染者强调全程监测和规范抗病毒治疗,最终达到预期的主要重点OS优效。

        ②研究设计合理:KEYNOTE-240研究本想“一石二鸟”,选择OS、PFS双终点,结果却“竹篮打水一场空”;而亚太区肝癌的Ⅲ期研究KETNOTE-394,在设计中特别规避了KEYNOTE-240研究的主要缺陷,入组亚太区肝癌,采用OS单终点,降低预期提高HR值,扩大样本量,取消中期分析,预设敏感性分析,全程抗HBV等。不仅如此,设计上盲目追求优效,令BRISK-FL研究落马,反之合理预期的非劣性期Ⅲ临床试验REFLECT研究获得成功。

        3.病例数量、质量和速度并重

        表 国际研究的中国患者入组情况举例

 

索拉非尼

(Oriental)

瑞格非尼

(resource)

仑伐替尼

(REFLECT)

纳武利尤单抗

(CM 459)

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

(IMBrave-150)

帕博利珠单抗

(KN-394)

总入组数

226

573

954

726

501

454

中国亚组

205

156

288

40+266

194

363

占比

91%

27%

30%

42%

39%

80%

        值得一提的是IMbrave-150研究,它是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼在不可切除肝癌患者的Ⅲ期临床研究,中国团队的入组病例站到全部病例的39%,历时仅10个月,194例均纳入有效性分析。这意味着入组的数量、质量和速度均位居全球各国之首。

        4.重视系统化疗获得国际认可

        来源于三氧化二砷治疗白血病的灵感,秦叔逵教授于本世纪初开始探索三氧化二砷注射液治疗肝癌的临床实践。2004年,亚坤酸注射液获得国家食品药品监督管理局(SFDA)批准:增加晚期肝癌适应证,成为全球首个获得国家药监部门批准用于治疗肝癌的化疗药物。此后,在孙燕院士牵头下,完成前瞻性、单臂、全国多中心注册临床试验,科学验证其对初治晚期肝癌患者的有效性与安全性。

        中国学者自行设计、主导的第一个肝癌药物治疗的国际多中心临床研究——EACH研究,为FOLFOX4方案对比DOX单药治疗晚期肝癌的随机、开放、亚太区国际多中心Ⅲ期研究。结果显示,全部患者,尤其中国患者临床获益显著。基于EACH研究,2013年3月12日,中国药监局正式批准了奥沙利铂与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合方案,用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝细胞癌,就此改变了肝癌化疗的传统观念。

        目前,含奥沙利铂的FOLFOX4方案一线治疗晚期肝癌,已被《原发性肝癌诊疗规范》(2011版、2017版、2019版)、《原发性肝癌诊疗指南》(2018版、2020版)、美国《NCCN原发性肝癌诊疗临床实践指南》(2015-2020版)以及日韩等临床指南所收录和推荐。

        5.遇到问题时不人云亦云

        2017年,国内外学者相继报道:在期临床试验中,发现新一代PD-1抗体卡瑞利珠单抗(SH1210)可引起超过70%患者出现独特的“毛细血管瘤”,机制不明,不乏令研究者止步不前。

        中国学者并未人云亦云,而是针对到底是“瘤”还是“增生”,开展大体形态学与病理组织学对照检查,最终准确命名为“反应性皮肤毛细血管增生症”(RCCEP)。不仅以正视听,还提出RCCEP与ORR、PFS、OS等疗效指标正相关,可作为临床生物标记的可行性实践指导性建议。

        6.深入研究现代中医药制剂

        中医药博大精深,对肿瘤防治同样异曲同工。

        2018年,在英国胃肠病学会会刊《Gut》上,发表了由华中科技大学同济医院陈孝平院士牵头组织和全国39家中心共同参与的大样本临床试验结果:现代中药制剂槐耳颗粒,能显著降低肝癌切除术后患者的复发率,填补了肝癌辅助疗法的空白。

        【中国学者走向世界】

        美国临床肿瘤学会(ASCO)是世界上最大的也是最具影响力的肿瘤组织,每年五六月间召开的年会更是代表了全球肿瘤学界的最高水平。在2020ASCO大会上,两项中国原发性肝癌研究入选口头报告。

        1.多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌:一项开放标签、随机对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究,显示多纳非尼相比索拉非尼可显著改善OS,具有良好的安全性和耐受性。多纳非尼是一种有希望的治疗晚期肝癌的优质一线治疗药物。

        2.阿帕替尼二线及以上治疗中国人晚期肝细胞癌:一项随机双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究,显示相较于安慰剂,阿帕替尼可显著延长OS、PFS、TTP,提高ORR,同时耐受性良好、安全可控。

        除此之外,中国民族药企开展的首个PD-1单抗联合治疗肝癌的全球多中心Ⅲ期临床试验,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌,将在今年完成研究入组。

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