肿瘤

王洁:晚期非小细胞肺癌ICI一线治疗的现状及进展

作者:欣小琦 来源:CSCO2020 日期:2020-09-22
导读

         众所周知,免疫治疗改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。2015年至今的短短的几年间,越来越多的治疗策略和治疗药物进入了临床的实践,也刷新了人们对免疫联合治疗的既往认识。

        9月20日,在“第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会”的肺癌专场,中国医学科学院肿瘤医院王洁教授从4各方面分享了晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗的进展。

        1. 单药治疗:适用于高选择人群

        目前共识认为,单药治疗必定更适合于高选择的人群。

        无论是Keynote-024、Keynote-042,还有被反复提及IMpower110研究等,都可以看出,只有PD-1高表达(≥50%)或者TC/IC 3级的高表达患者,才能从单药治疗中受益。但在临床实践中,医生还要考量肿瘤大小,如果瘤负荷大的患者,尽管PD-1表达呈高水平,除非他无法耐受化疗,我们还是更愿联合小剂量化疗,实现更快缓解。

        基于此,现行国内外指南有关一线单药治疗的推荐,均强调选择性人群。

        2. 联合治疗:多元化模式

        近年来,联合治疗模式层出,往往出乎我们的想象。

        从表中不难看出,包括Keynote-189、Keynote-407,还有CheckMate-227、CM-9LA研究,基本上全是阳性的结果,这几种模式上都是可以应用在临床实践当中的。CheckMate-227研究的3年数据更新结果显示:Part 1a入选患者的PD-1≥1%,对比化疗、NIVO与NIVO+IPI的疗效;Part 1b入组患者PD-1<1%,对照化疗、化疗+NIVO与NIVO+IPI的收效,其中必有一组是免疫联合化疗。随访3年,全部尤其免疫联合化疗患者的OS显著延长,即使在PD-1<1%的患者,获益也是明显的。

        再有就是令人耳目一新的CheckMate-9LA中的这种模式,关注的是Ⅳ期或复发的NSCLC初治患者,NIVO、IPI两个免疫治疗药物联合化疗与化疗单药比较,期中达到预设终点,中位OS比单纯化疗延长约3个月,进展死亡风险降低30%。最终分析结果延续了期中利好,中位OS延长至4个月,持续缓解时间基本翻番,而且无论鳞癌、腺癌,还是PD-1的表达状态,这种低强度化疗联合两个免疫药物都获得阳性结果。

        此外,度伐利尤单抗+Tremelimumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC的开放标签、随机Ⅱ期研究CCTG BR.34,尽管转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者的PFS延长了大概3个月,但是并未能转化为主要研究终点OS的获益,加之联合治疗的毒性,被认定为阴性结果。

       3.  新的免疫治疗:未来已来

        王洁教授给大家分享了今年ASCO年会后的最新药物进展。

        ·TIGIT抑制剂Tiragolumab:TIGIT是一种新的表达于T细胞、NK细胞等多种免疫细胞表面的抑制性受体,Tiragolumab则是一种全人源的IgG1/Kappa 抗TIGIT单克隆抗体,可以组织TIGIT与PVR结合,猜测可能和PD-1抑制剂会产生协同作用。

        CITYSCAPE研究,即Tiragolumab联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药治疗一线NSCLC有效性和安全性的Ⅱ期研究结果鼓舞人心:患者的ORR、PFS均有临床获益,尤其在PD-1≥50%的患者,联合治疗的客观缓解率达到66%,接近单药治疗的3倍,毒性也是可接受的可期的。

        ·Canakinumab:这是一个跨学科领域交融的结果,首个针对炎症而降低心血管风险的治疗药物的Ⅲ期研究CANTOS中,Canakinumab可显著降低心肌梗死的发生率,意外发现还可显著降低C、反应蛋白≥2mg/L患者的肺癌发生率和死亡率。研究者推测可能机制是肿瘤免疫反应过程中大量释放IL-1β,通过抑制IL-1β表达从而调控负性微环境、减少免疫抑制,发挥抗肿瘤功效。基于CANTOS的意外发现,同时开启了CANOPY-N(新辅助)、CANOPY-A(辅助)、CANOPY-1(一线)、CANOPY-2(二线)四项全球相关Ⅱ/Ⅲ期临床研究。

        4. 预测生物标志物:长路漫漫

        毋庸置疑,个性化治疗,始终是一大临床挑战。

        截止目前,临床医生预测NSCLC免疫治疗疗效的生物标志物,可以从肿瘤炎性微环境、肿瘤新抗原、肿瘤免疫抑制/逃逸、宿主环境四个层面去做研究。其中最受关注的是两个生物标志物。

        ·PD-L1表达:虽然临床较为常用,但并不完美,临床实践检测面临着三大困惑和挑战。①生物学:巴黎瘤间/瘤内异质性、诱导性/动态表达、细胞类型、染色部位;②检测技术:包括表位稳定性、分布、不同检测抗体/平台、不同的阈值、判读的主观性;③组织来源:包括组织类型、原发部位/转移灶、细胞学标本、组织获取困难、组织标本质量以及不同肿瘤表达于疗效关系不一致。

        除了克服PD-L1表达本身的技术问题外,还需要其他标志物联合检查,筛选PD-L1阴性人群中的获益者。

        ·TMB:相关研究比较多,但阳性阴性结果参半。Keynote-158研究探索性分析提示,tTMB可能预测帕博利珠单抗后线治疗多种实体瘤的疗效。据此,2020年6月16日,美国FDA批准了帕博利珠单抗单药治疗不可切除或转移性肿瘤组织样本突变负荷高(TMB-H)≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者(既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法),F1CDx为共同获批的伴随诊断检测方法。尽管如此,TMB在临床实践中仍面临许多技术问题①靶向NGS panel估算的TMB是否可替代基于WES的TMB;②组织标本不符合TMB检测要求的,可否利用血液进行检测;③TMB平台的一致性对比,如何标准化。

        不难看出,只有生物标志物的联合、分层策略才是未来方向。

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