肿瘤

阻断线粒体中的基因表达,饿死癌细胞

作者:inovelt 来源:医诺维 日期:2021-01-01
导读

         线粒体(mitochondrion)是一种存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器,是细胞中制造能量的结构,是细胞进行有氧呼吸的主要场所,被称为"能量工厂",为细胞提供正常组织和器官功能所需的能量和细胞构造块。

关键字:  线粒体 | 癌细胞 

        线粒体(mitochondrion)是一种存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器,是细胞中制造能量的结构,是细胞进行有氧呼吸的主要场所,被称为"能量工厂",为细胞提供正常组织和器官功能所需的能量和细胞构造块。

        近日,德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所的研究人员在国际顶刊" Nature "杂志上在线发表了题为"Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription"的研究,团队开发了一种新的化合物,通过攻击癌细胞的线粒体,使癌细胞挨饿,具有强烈的抗肿瘤作用,不仅在小鼠身上,而且在人类患者身上也可以使用。

        长期以来,癌细胞的生长被认为与线粒体功能无关。然而,这一长期存在的认知近年来受到挑战,尤其是肿瘤干细胞高度依赖线粒体代谢。由于线粒体在正常组织功能中的中心作用,以及靶向线粒体功能的药物通常毒性非常大,迄今为止,很难将线粒体作为肿瘤治疗的靶点。

        线粒体内包含它们自己的遗传物质,线粒体DNA分子(mtDNA),其基因表达由一组专门的蛋白质介导。其中一种蛋白质是线粒体RNA聚合酶(POLRMT)。研究小组先前的研究发现,快速增殖的细胞(例如胚胎细胞)对mtDNA表达的抑制非常敏感,而分化组织(例如骨骼肌)却能忍受这种情况长达惊人的长时间。

        为了推断POLRMT作为mtDNA表达的关键调控因子,研究团队设计了一种高通量的测试方法,用于识别抑制POLRMT的化合物。POLRMT抑制剂能显着降低小鼠的癌细胞活力和肿瘤生长,但动物对其耐受性良好。

        POLRMT是IMT的体内靶点

        结果发现并改良了一种名为IMT1B(LDC203974)的小分子抑制剂,能够特异性靶向人类线粒体RNA聚合酶(POLRMT),从而抑制线粒体转录(IMT)。

        在各种癌细胞系中进行了测试,数据表明,基本上可以让癌细胞饿死而没有大的毒副作用,提供了一个治疗癌症的潜在思路。

        抑制剂的另一个优点是,研究人员确切地知道它在哪里与POLRMT结合,以及它对蛋白质有什么作用。通过实验分析,研究小组确定了抑制剂的化学结合位点,并获得了POLRMT抑制剂复合物的结构信息。

        IMT特异性抑制癌细胞增殖

        进一步分析,揭示了该抑制剂导致细胞能量危机的机制,发现抑制剂靶向线粒体DNA转录后,会显著降低线粒体中ATP的产生,而ATP是细胞直接的的能量来源。

        总之,研究表明,靶向线粒体DNA是可行的癌症治疗策略,证明了这种新颖的癌症治疗方法可在动物模型中起显着作用,线粒体基因表达抑制剂可以作为一种工具用于不同领域,进一步开发其作为抗癌药物的潜力。

        论文链接:

        https://doi.org/10.1038/s41586-020-03048-z

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