肿瘤

关键蛋白参与T细胞代谢与抗肿瘤免疫反应

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2021-01-06
导读

         德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现,一种称为NF-κB诱导激酶(NIK)的蛋白质对于T细胞活化引起的代谢活性改变至关重要,使其成为调节T细胞抗肿瘤活性的关键因素。

        德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现,一种称为NF-κB诱导激酶(NIK)的蛋白质对于T细胞活化引起的代谢活性改变至关重要,使其成为调节T细胞抗肿瘤活性的关键因素。

        今天发表在《Nature Immunology》杂志上的临床前研究表明,提高T细胞中NIK的活性可能是增强免疫疗法(包括T细胞移植和免疫检查点阻断)有效性的有前途的策略。

        在临床前的黑色素瘤模型中,研究人员评估了经改造可表达更高水平NIK的黑色素瘤特异性T细胞。与对照组相比,这些T细胞显示出更强的肿瘤杀伤能力和改善的存活率,表明增加NIK活性可以提高T细胞疗法的有效性。

        “ NIK是一种新型的T细胞代谢调节剂,其作用非常独特。从生物学上讲,NIK活性通过调节细胞的氧化还原途径来稳定HK2糖酵解酶,”通讯作者Shao-Cong Sun博士说“从治疗的角度来看,我们能够通过在这些细胞中过表达NIK来提高临床前模型中过继性T细胞疗法的疗效。”

        Sun解释说,T细胞通常以相对安静的状态存在,具有较低的能量需求和很少的细胞分裂。然而,在识别抗原后,T细胞开始扩增并激活糖酵解代谢途径,以满足执行其免疫功能所增加的能量需求。

        这种代谢变化受到免疫检查点蛋白(例如CTLA-4和PD-1)的严格调节,它们可抑制T细胞的代谢。因此,免疫检查点抑制剂可以通过促进新陈代谢来增强T细胞的抗肿瘤活性。此外,T细胞在被激活后开始产生称为共刺激分子的蛋白质,这些蛋白质可刺激新陈代谢和免疫反应。

        研究人员知道NIK蛋白在许多这些共刺激分子的下游起作用,因此寻求更好地了解其在调节T细胞功能中的作用。在黑色素瘤模型中,NIK丢失导致肿瘤负担增加,肿瘤浸润性T细胞减少,这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中起着至关重要的作用。

        进一步的实验表明,NIK通过控制细胞氧化还原系统,对于活化T细胞中的代谢重编程至关重要。新陈代谢增加会导致活性氧(ROS)水平升高,从而损害细胞并刺激蛋白质降解。

        研究人员发现,NIK维持NADPH氧化还原系统,这是减少ROS积累的重要抗氧化剂机制。这进而导致HK2蛋白的稳定,HK2蛋白是糖酵解途径中的限速酶。

        Sun说:“我们的发现表明,如果没有NIK,HK2蛋白将不稳定,并且会不断降解。您需要NIK来维持T细胞中HK2的水平。有趣的是,我们发现向细胞中添加更多的NIK可以进一步增加HK2的水平,并使糖酵解更加活跃。”

        将来,他们希望探索其他治疗方法,例如可以与其他免疫治疗方法(包括免疫检查点抑制剂)一道操纵NIK活性的靶向治疗。

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