肿瘤

中枢神经系统肿瘤相关研究进展

作者:颜小荣 来源:中华神经医学杂志 日期:2013-02-04
导读

         19世纪Rudolf Virchow在肿瘤组织中第一次发现了炎症细胞,肿瘤与炎症免疫之间的关系便成为人们研究肿瘤的一个重要途径。在胶质瘤的肿瘤微环境当中存在着各种炎症相关成分,如肿瘤相关巨噬细胞、成纤维细胞、小胶质细胞等它们可分泌各种炎症因子参与肿瘤的各种病理过程。

关键字:  炎症 | 肿瘤 | 细胞凋亡 

  19世纪Rudolf Virchow在肿瘤组织中第一次发现了炎症细胞,肿瘤与炎症免疫之间的关系便成为人们研究肿瘤的一个重要途径。炎症在肿瘤的发生、发展过程中的重要作用已逐步为人们所认识。炎症被认为是机体抵御病原体入侵的一种机制,它是一个复杂的生物过程,包括一些细胞冈子的合成与释放。当炎症反应启动天然免疫应答时,天然免疫应答细胞能够释放炎症细胞冈子如白细胞介素(IL)-6、IL-1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、环氧合酶2(COX-2)等,而这些细胞因子的转录依赖于某砦炎症相关的转录网子,如核因子kB(NF-kB)等的激活。这样一种炎症性的微环境如果发生在正常组织周围,将诱导正常细胞中的抑癌基因或原癌基因突变,使止常细胞恶性转化;如果发生在肿瘤组织周围,将促进肿瘤细胞的增殖、迁移、影响肿瘤的分化,除此之外,包括炎症相关转录因子及炎症因子构成的这个微环境还能通过抑制DNA的修复,阻碍细胞的凋亡及损伤宿主DNA等途径来诱导肿瘤的产生及发展。本文就中枢神经系统肿瘤及其所处的炎症之间的关系进行综述。

  一、炎症与胶质瘤

  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤之一,炎症与胶质瘤之间的相瓦关系越来越受到国内外广大学者的重视。近年来,研究发现促炎因子如IL-1、IL-6,TNF-α等与胶质瘤增殖、迁徙,侵袭能力存在密切联系。

  Liu等发现不同浓度IL-6刺激胶质母细胞瘤细胞U251,可以增强肿瘤细胞的侵袭和增殖能力。同时,Li等发现U87细胞在IL-6的刺激下其基质金属蛋白酶(MMP)-2分泌明显增加,推测IL-6可能通过MMP-2使肿瘤细胞降解肿瘤外基质成分能力提高,导致肿瘤进一步发展。为了 IL-6是否具有增强肿瘤血管生成的能力,研究人员还利用胶质母细胞培养基上清对血管内皮细胞ECV-30进行培养,发现ECV-30细胞的迁徙能力变强。同时,在条件培养基十预过的ECV-304细胞中,IL-6受体亚基gp/130和gp80基因的表达也明显升高。该研究说明胶质母细胞瘤细胞可能通过白分泌途径产生大量IL-6,以配体受体结合的方式作用于内皮细胞,增强其迁徙能力,从而促进肿瘤相关血管的生成。

  趋化因子家族也被认为与肿瘤细胞生长和侵袭能力密切有关。趋化因子配体12(CXCL12)存高级别胶质瘤及胶质瘤细胞系中表达增高,推测可能与其促血管生成及抗凋亡作用有关。同时,Salmaggi等发现高级别胶质瘤术后瘤腔中的CXCL12高表达与病人术后短期内复发率呈正相关,且其受体趋化网子受体4(CXCR4)在这些高级别肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中的表达也升高,提示肿瘤细胞可能通过白分泌CXCL12及其受体CXCR4,促进自体增殖及瘤周血管的生成;进一步探讨趋化冈子受体配体反应的下游信号通路,研究人员还发现CXCL12/CXCR4可能是通过细胞外调节蛋白激酶/蛋白激酶B(ERK/AKT)信号通路的激活和诱导巨噬细胞、小胶质细胞抑制T细胞免疫反应,促使肿瘤细胞获得类似免疫逃避的能力,从而完成其促肿瘤生长的作用。此外,趋化网子也与肿瘤细胞黏附等能力有关,Erreni等研究表明趋化因子配体1(CX3CL1)在肿瘤细胞膜表面的表达可以增强细胞的黏附性,其聚焦显微镜下观察,CX3CL1主要表达于源自肿瘤组织的体外培养的胶质瘤干细胞球的外层细胞层,进一步确认了CX3CL1在细胞黏附能力方面的作用。

  在胶质瘤的肿瘤微环境当中存在着各种炎症相关成分,如肿瘤相关巨噬细胞、成纤维细胞、小胶质细胞等它们可分泌各种炎症因子参与肿瘤的各种病理过程。其中,小胶质细胞作为单核/巨噬细胞在颅内的一种存在形式,在肿瘤发生发展过程中扮演着重要的角色。Zhai等研究发现,用更昔洛韦使肿瘤周围的小胶质细胞失活可以抑制胶质瘤的生长,说明小胶质细胞对肿瘤细胞的生长具有促进作用。Yeh等发现C6胶质瘤细胞可以分泌纤连蛋白和玻连蛋白,从而促进小胶质细胞的激活,激活的小胶质细胞义能分泌大量的IL-18,后者作为IL-1家族的一员,是小胶质细胞/巨噬细胞在神经炎症性反应中的常见分泌产物之一,它义能进一步促进C6胶质瘤细胞和小胶质细胞的迁移。综上,推测小胶质细胞在肿瘤细胞的作用下可以自分泌IL-18,促使其聚集到肿瘤细胞周边,从而促进胶质瘤细胞的转移。

  二、炎症与脑膜瘤

  脑膜瘤瘤周水肿、恶性程度等可能与炎症因素有关。Grund等在侵袭性脑膜瘤的基底膜区域发现了激活的小胶质细胞表达增高,这种高表达的趋势与脑膜瘤的恶性程度呈正相关(大部分表达于WHOⅢ的脑膜瘤),同时在小胶质细胞表达增高的病例中,肿瘤的基底膜常常是不完整的,因此推测肿瘤基底膜的不完整及肿瘤侵袭性增高可能与小胶质细胞的激活有关。

  脑膜瘤的瘤周水肿是其对神经系统损伤的一个重要方面,Park等在对多个炎性介质相关的基因进行筛查之后发现IL-6基因与脑膜瘤的瘤周水肿有关,该发现随后在免疫组化实验中得到确认,脑膜瘤伴重度瘤周水肿组的IL-6表达要远高于未伴瘤周水肿组。Jones等利用IL-1刺激脑膜瘤细胞后引起了细胞分泌IL-6增加,IL-6又进一步促进了肿瘤细胞生长。同时,研究人员使用地塞米松干预,结果肿瘤细胞的生长收到了明显抑制,说明了糖皮质激素可以通过其抗炎特性拮抗促炎因子的促瘤生长作用。

  COX-2是一种重要的免疫调节剂,其催化产生的前列腺素E2(PGE2)可抑制T细胞和B细胞的增殖和自然杀伤细胞的细胞素反应,同时PGE2抑制TNF-α的产生,诱导有免疫抑制功能的IL-10的产生。Buccoliero等发现COX-2普遍的表达于各型脑膜瘤当中,他们应用COX-2拮抗剂非甾体类抗炎药(NSAIDs)对脑膜瘤细胞进行干预,发现肿瘤细胞的生长受到明显的抑制;作为辅助用药,COX-2拮抗剂能增强其他治疗方法如放疗,化疗及激素疗法的疗效。Pistolesi等发现,COX-2在WHOⅢ级脑膜瘤中的表达较低级别脑膜瘤更明显,同时,COX-2的高表达与瘤周水肿严重程度也存在正相关。

  三、炎症与颅咽管瘤

  颅咽管瘤是鞍区最常见的儿童先天性肿瘤之一,可分为造釉细胞型和鳞状乳头型两种病理亚型。国内外多个大宗病案均报道造釉细胞型颅咽管瘤预后较鳞状乳头型颅咽管瘤差,前者术后易复发,结合肿瘤病理研究可以发现在绝大多数的造釉细胞型颅咽管瘤中存在大量炎性细胞成分聚集,而鳞状乳头型肿瘤中炎症成分相对较少,甚至没有,提示炎症因素可能是影响颅咽管瘤预后的一个重要方面。同时,结合术中发现,肿瘤与三脑室底等重要结构间形成的炎性粘连可能是导致颅咽管瘤手术全切难度高的一个重要原因。

  MORI等利用RT-PCR技术检测颅咽管瘤标本时发现了炎性因子IL-6、IL-1α和TNF-α的表达:然而在对颅咽管瘤囊液进行分析时却只发现了IL-6的显著升高。通过免疫组化文验,发现IL-6主要表达于肿瘤的外围基底层细胞,肿瘤的间质及间质的白细胞中却很少出现IL-6的表达。IL-6特异性的表达于肿瘤的外围基底层提示炎症介质的存在可能与颅咽管瘤细胞的生长方式存在一定的联系与颅咽管瘤的侵袭相关。同时也发现IL-6受体gp130同样高表达于颅咽管瘤,特别是造釉细胞型颅咽管瘤外围基底层细胞,提示IL-6及其受体的结合可能对颅咽管瘤生物学性质起到重要作用。Fossey等发现IL-6及其受体可通过激活JA激酶/信号传导及转录激活因子(JAK/STAT)通路,进而介导细胞的下游多种增殖及侵袭相关基因的异常表达。这或许是IL-6介导的炎症相关的肿瘤生长方式的一种内在干预机制。

  颅咽管瘤囊壁、囊液形成也与炎症有着紧密的关联,Pettorini等在颅咽管瘤的囊液里发现源于机体自然免疫的α防御素(α-DF)的高表达,在利用干扰素α(INF-α)进行瘤内治疗之后,α-DF显著下降,且这种下降的程度与病人的临床预后存在正相关关系,提不INF-α可能通过干扰囊液里的自然免疫过程来达到干扰肿瘤囊壁形成及发展,达到减少肿瘤压迫症状的目的。

  CD45是一种白细胞共同抗原,广泛存在于淋巴细胞和小胶质细胞等炎症细胞中,发现CD45广泛表达于颅咽管瘤的两种病理类型当中,且造釉细胞型颅咽管瘤中CD45的表达要显著高于鳞状乳头型。还发现细胞间黏附分子1(ICAM-1)在两种病理弧型颅咽管瘤中的表达类似于CD45。在鳞状乳头型颅咽管瘤当中,ICAM-1主要在血管内皮细胞和炎症细胞表达,表达ICAM-1的肿瘤细胞相对较少,推测在该病理类型肿瘤细胞中,lCAM-1可能是通过与白细胞整合素CD11/CD18相互作用,使炎症细胞牢固结合于内皮细胞,促使炎症细胞向血管外渗出,从而促进炎症反应;而在造釉细胞型颅咽管瘤,ICAM-1在星网状细胞的表达比肿瘤间质血管内皮细胞和炎症细胞更为明显,提示肿瘤细胞可能通过自分泌作用产生ICAM-1,促进淋巴细胞及小胶质细胞的聚集:作为颅内重要的炎症介质来源,肿瘤分泌的细胞因子对于小胶质细胞的趋化作用也从另一个角度提示了肿瘤与炎症之间存在相互促进的关系。

  四、炎症与转移瘤

  在颅内转移瘤方面,Fitzgerald等在乳腺癌脑膜瘤转移模型当中发现,肿瘤的转移区域伴随着脑内的反应性炎症反应,在肿瘤转移的早期即发现了在肿瘤的周围出现大量高表达胶质原性纤维酸性蛋白(GFAP)的星形胶质细胞和CD11b/CD45阳性的小胶质细胞,这些细胞环绕在肿瘤周围并与肿瘤细胞直接接触。部分CD11b/CD45阳性的小胶质细胞甚至深入肿瘤内部,参与了肿瘤的构成。利用转移瘤模型细胞与小胶质细胞共培养发现胶质细胞可以促进肿瘤细胞的生长,推测胶质细胞的这种促生长作用可能是通过分泌某些炎性因子来完成。Seike等通过动物实验发现在肺癌脑转移的肿瘤瘤体周围出现大量星形胶质细胞的聚集包绕,进一步探究星形胶质细胞与肺转移瘤的关系,研究人员在细胞层面的实验中发现星形胶质细胞可被肺转移瘤细胞释放的多种因子,包括巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、IL-8、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)等激活,且激活后的星形胶质细胞有反过来通过释放IL-6,TNF-α,IL-1β来促进肿瘤细胞的生长,这表明肺癌脑转移瘤与星形胶质细胞相互作用所创造的炎症性微环境对肿瘤细胞在颅内的转移具有促进作用。Kong等在动物实验中发现,通过应用IL-6调控的下游转录因子STAT3的抑制剂与INF-α进行抗颅内黑色素瘤转移瘤治疗,可增加对转移瘤细胞的抑制作用,推测脑转移的黑色素瘤在颅内的生长、定殖,可能与激活IL-6介导的下游STAT3这一多功能转录因子有关。

  五、炎症与其他颅内肿瘤

  Borg等研究IL-6及血管内皮生长因子(VEGF)在垂体瘤病理过程的影响,他们发现,在绝大多数病人的垂体瘤标本中发现了IL-6,IL-1α及VEGF的表达。其中,IL-6与IL-1α的水平与肿瘤的侵袭能力存在相关性;而对于VEGF,虽然在侵袭性较高的垂体瘤中其表达高于侵袭性低的垂体瘤,但两者之间并无统计学差异。研究当中还发现外源性的IL-1α可以刺激垂体瘤细胞表达VEGF,这说明炎性介质IL-1可能是通过刺激VEGF的产生来促进肿瘤血管的生成、增强肿瘤的侵袭能力。

  在另一种常见的颅内恶性肿瘤髓母细胞瘤当中,Baryawno等发现了炎性介质COX-2、前列腺素合成酶(PGS)和前列腺素受体(EP1-4)等的表达,并且髓母细胞瘤细胞能分泌PGE2,同时PGE2及EP2激动剂可促进髓母细胞瘤细胞的生长。利用COX-2抑制剂对髓母细胞瘤体内异种模型进行干扰之后发现肿瘤细胞的生长受到了抑制,表现为肿瘤细胞凋亡增加,增殖减少及血管生成能力受到抑制,提示炎性介质COX-2/PGE2对髓母细胞瘤的生长及侵袭具有促进作用,同时也为临床治疗提供了一个潜在靶点。

  六、病原体感染与神经系统肿瘤

  儿童神经系统肿瘤的发生几率与其母亲怀孕时是否感染过某些病毒如流行性腮腺炎,风疹等有关。不仅如此,近年来关于病毒感染如何影响肿瘤的发生发展的研究也多有报道,人类巨细胞病毒可通过即刻早期蛋白1(IE1)的释放,抑制P53基因的表达,促进肿瘤细胞的生长;通过动物实验发现,经巨细胞病毒感染过的Mut3小鼠其胶质母细胞瘤的发病率显著升高,表明人类巨细胞病毒有可能是胶母细胞瘤形成的一个重要始动因素:巨细胞病毒对肿瘤的进展及细胞的分化也有促进作用,巨细胞病毒可降低胶母细胞瘤当中血小板反应蛋白1(TSP-1),GFAP的表达,前者被认为与可促进血管的形成,后者则与肿瘤细胞表型分化有关,提示巨细胞病毒对肿瘤进展及分化也可能存在一定的影响。另一种在人类及灵长类动物中出现的病毒一多瘤病毒也被认为与神经系统肿瘤的发生有关,Croul等发现在包括胶质瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤等肿瘤组织中存在了一种多瘤病毒-JC病毒的DNA,该研究还发现通过接种JC病毒可在动物体内诱导出这些肿瘤的形成。提示了病毒可能通过其自身的基因序列干扰正常细胞,影响某些致癌/抑癌基因的表达,进而诱发肿瘤产生。

  中枢神经系统肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的间质成分可以通过自分泌或者旁分泌大量炎症相关介质,诱导炎症免疫应答,诱导免疫细胞聚集等方式,创造出更有利于肿瘤发生、发展的生长环境。各种病原体及炎症的各种细胞因子、趋化因子及免疫细胞等对肿瘤的发生、发展、血管形成、黏附及侵袭等病理过程都存在重要的影响,甚至某些炎性细胞直接参与了肿瘤的构成。目前的研究已经从致力于发现这些因子之间及其与各种细胞间的关系发展到试图对其作用机制进行探讨,这将为以炎症相关通路为靶点的治疗途径提供相应的理论依据。

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