肿瘤

ZEB1和YAP1锌依赖性的共激活调控在胰腺癌转移中的重要作用

作者:Nebula 来源:MedSci梅斯 日期:2021-01-12
导读

         胰腺癌是目前死亡率最高的癌症之一,具有广泛转移的特点,绝大部分患者在确诊时已是晚期。上皮间质转换(EMT)的可塑性通过维持EMT和MET状态之间的转换,在肿瘤的进展和转移中起着关键作用。本研究目的是了解调控胰腺癌转移和EMT可塑性的分子机制。

        胰腺癌是目前死亡率最高的癌症之一,具有广泛转移的特点,绝大部分患者在确诊时已是晚期。上皮间质转换(EMT)的可塑性通过维持EMT和MET状态之间的转换,在肿瘤的进展和转移中起着关键作用。本研究目的是了解调控胰腺癌转移和EMT可塑性的分子机制。

        在人胰腺癌细胞、临床样本、自发性小鼠模型(KPC和KPCZ)、原位异种移植模型、3D球形和类器官模型中,观察促癌锌指转运蛋白ZIP4、锌依赖性的EMT转录因子ZEB1、共激活因子YAP1和整合素α3(ITGA3)之间的相互作用。通过RNA原位杂交和IHC染色分析ZIP4、miR-373与其下游靶基因的相关性。用ChIp、Co-IP和荧光素酶报告基因检测ZIP4对ZEB1、YAP1、ITGA3的转录调控。

        ZEB1通过YAP1在ITGA3启动子上的结合位点激活ITGA3转录

        研究结果显示,Hippo通路效应器YAP1是一个有效的转录共激活因子,它与ZEB1形成复合物,通过YAP1/TEAD结合位点激活人胰腺癌细胞和KPC来源的小鼠细胞的ITGA3的转录。ZIP4通过激活miR-373和抑制YAP1抑制因子LATS2上调YAP1的表达。

        ZIP4增强细胞-ECM黏附和类器官形成

        此外,ZIP4上调通过ZEB1/YAP1-ITGA3信号轴促进人胰腺癌细胞、3D球体模型、异种移植模型和自发小鼠模型(KPC和KPCZ)的EMT可塑性、细胞黏附、球体和类器官形成。

        综上所述,该研究表明,ZIP4通过不同的机制激活ZEB1和YAP1。ZIP4-miR-373-LATS2-ZEB1/YAP1-ITGA3信号轴对胰腺癌的转移和EMT可塑性具有重要影响。

        原始出处:

        Liu Mingyang,Zhang Yuqing,Yang Jingxuan et al.Zinc Dependent Regulation of ZEB1 and YAP1 Co-activation Promotes EMT Plasticity and Metastasis in Pancreatic Cancer.Gastroenterology, 10.1053/j.gastro.2020.12.077

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