肿瘤

NTRK融合在儿童肿瘤中比预期的更常见

作者:MedSci 来源:MedSci梅斯 日期:2021-01-17
导读

         涉及神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因NTRK1、NTRK2和NTRK3的重排编码包含完整NTRK激酶结构域的融合蛋白,这些结构域是组织学上不同肿瘤的致癌驱动因素。NTRK重排涉及数十个基因已被描述,并导致组成性不受调节的活化TRK激酶和下游途径。

关键字:  儿童肿瘤 | NTRK融合 

        涉及神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因NTRK1、NTRK2和NTRK3的重排编码包含完整NTRK激酶结构域的融合蛋白,这些结构域是组织学上不同肿瘤的致癌驱动因素。NTRK重排涉及数十个基因已被描述,并导致组成性不受调节的活化TRK激酶和下游途径。在儿童中,NTRK融合在某些肿瘤中的发生率很高(>90%),如婴儿纤维肉瘤(IF)、先天性中胚层肾瘤和分泌性癌,而在儿童甲状腺乳头状癌和一部分儿童胶质瘤中,NTRK融合率较低(5%-26%)。相比之下,NTRK融合在胃肠道间质瘤、黑色素瘤、肺腺癌、急性白血病和软组织肉瘤中很少被发现,具有一系列组织学形态。

        近日,在JCO Precision Oncology杂志上发布的一项针对儿童癌症患者的大型研究中,费城儿童医院(CHOP)的研究人员分析了神经营养因子酪氨酸受体激酶(NTRK)融合的频率、融合伙伴和临床结果,NTRK融合是一种临床生物标记物,可识别适合用FDA批准的TRK抑制剂治疗的患者。研究人员发现,与成人肿瘤相比,NTRK融合在儿童肿瘤中更为常见,而且涉及的肿瘤范围也更广,这一信息有助于优先筛选可能受益于TRK抑制剂治疗的儿童癌症患者的NTRK融合。

 

        此前的研究表明,NTRK基因的重排在多种癌症中驱动肿瘤生长。这导致了第一代口服NTRK抑制剂larotrectinib和entrectinib的开发,并促进了其他NTRK抑制剂的开发,目前正在临床开发中。正在进行的临床试验希望确定这些药物在儿童中的最佳应用。

        考虑到在儿童中,某些癌症如婴儿纤维肉瘤(IF)和分泌癌有很高的NTRK融合发生率(>90%),而其他癌症如黑色素瘤和急性白血病很少涉及NTRK融合,研究人员试图更好地了解这些基因融合在所有儿童癌症中的频率。

        为此,他们分析了1217名患者的1347个连续的儿童肿瘤,这些患者使用定制设计的DNA和RNA下一代测序面板进行了肿瘤基因组分析。研究人员在27例患者的29个肿瘤中发现了NTRK融合,所有肿瘤的阳性率为2.22%,实体肿瘤的阳性率为3.08%。NTRK融合在甲状腺乳头状癌(PTCs)中检出率为13%,在中枢神经系统(CNS)肿瘤中检出率为1.9%,在非CNS、非PTC实体瘤中检出率为1.8%,在血液系统恶性肿瘤中检出率为0.4%。

        CHOP队列中NTRK融合阳性患者的分子研究结果总结

        该研究对患者进行了长达46个月的随访,几乎所有病例中,NTRK融合的检测都证实了病变类型的诊断,其中5例肿瘤的最终诊断主要基于NTRK融合的发现。在一个病人中,诊断因NTRK融合而改变。在另一个病例中,一名6个月大的婴儿因IF导致左上肢有肿块,需要非常复杂的手术才能切除,他接受了larotrectinib治疗,并获得了完全的病理缓解。

        软组织NTRK融合肿瘤的形态学和免疫组织化学特征

        总之,研究者在迄今为止最大的未选择的儿童肿瘤队列中研究了NTRK阳性的儿童肿瘤的谱系,发现NTRK融合存在于2.22%的所有肿瘤和3.08%的实体肿瘤中。对1217例患者的研究表明,NTRK融合在儿童肿瘤中比成人肿瘤中更常见,涉及的融合伴群和儿童肿瘤范围也比以前认识到的更广。这些NTRK融合的识别有助于精确的癌症诊断和TRK抑制剂靶向治疗,强调了筛查NTRK融合对所有儿童肿瘤的临床应用。

        参考文献:Xiaonan Zhao, Chelsea Kotch, Elizabeth Fox, Lea F. Surrey, Gerald B. Wertheim, Zubair W. Baloch, Fumin Lin, Vinodh Pillai, Minjie Luo, Portia A. Kreiger, Jennifer E. Pogoriler, Rebecca L. Linn, Pierre A. Russo, Mariarita Santi, Adam C. Resnick, Phillip B. Storm, Stephen P. Hunger, Andrew J. Bauer, Marilyn M. Li.NTRK Fusions Identified in Pediatric Tumors: The Frequency, Fusion Partners, and Clinical Outcome.JCO Precision Oncology, 2021; (5): 204 DOI:10.1200/PO.20.00250

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