肿瘤

科学家发现治疗“癌症之王”——神经母细胞瘤的新方法,可阻止癌症进一步发展

作者:佚名 来源:转化医学网 日期:2021-04-06
导读

         澳大利亚儿童癌症研究所的科学家发现,一种名为ALYREF的细胞蛋白在加速神经母细胞瘤中癌症驱动基因MYCN的作用方面起着至关重要的作用。

关键字:  神经母细胞瘤 

        神经母细胞瘤素有“儿童癌症之王”称号,是因为这种肿瘤在过去疗效极差,而且神经母细胞瘤起源于交感神经系统,多发于肾上腺或腹膜后,位置很深,早期不易发现。而这种肿瘤恶性度高,进展快,易发生骨髓、骨及器官转移。

        最近,澳大利亚研究人员发现了一种针对神经母细胞瘤的治疗新方法。

        该研究发表在《Nature Communications 》期刊上,题为“An ALYREF-MYCN coactivator complex drives neuroblastoma tumorigenesis through effects on USP3 and MYCN stability”,该发现对其他儿童疾病(例如脑肿瘤)以及成人癌症(例如卵巢癌和前列腺癌)的治疗具有重要意义。

        澳大利亚儿童癌症研究所的科学家发现,一种名为ALYREF的细胞蛋白在加速神经母细胞瘤中癌症驱动基因MYCN的作用方面起着至关重要的作用。

        ALYREF基因位于染色体17q25.3,是一种广泛表达的核伴侣蛋白的编码,该蛋白控制许多生物过程。ALYREF在几种人类癌症中表达失调。抑制ALYREF的表达可导致口腔鳞癌细胞增殖能力下降和迁移能力下降。尽管有大量的研究,但目前尚不清楚ALYREF的表达是如何增加的,以及ALYREF水平的升高是如何促进肿瘤发生的。

        MYCN是一种短寿命转录因子,受到泛素-蛋白酶体系统的严格控制。25%的神经母细胞瘤患者会出现来自2p24的MYCN癌基因扩增,它是肿瘤侵袭性一种公认的标记物。17q21-ter扩增是神经母细胞瘤中最常见的遗传变异,发病率为38 - 65%。然而,MYCN和17q21-ter之间的机制关系仍不清楚。由于目前没有针对具有这些特征的高危神经母细胞瘤患者的特异性抑制剂,因此迫切需要确定新的靶向分子弱点。

        一段时间以来,科学家们已经发现,三分之一的神经母细胞瘤儿童的癌细胞中MYCN含量很高,其预后要差得多。但是,MYCN已被证明是药物设计无法实现的目标。因此,科学家将注意力转移到寻找与MYCN紧密合作的其他分子上。

        在这项新研究中,儿童癌症研究所的科学家表明,MYCN依赖ALYREF来驱动神经母细胞瘤细胞的生长。据Zsuzsi Nagy博士以及首席研究员Glenn Marshall AM教授和Belamy Cheung博士说:“这是世界上最新发现。”

        “我们已经首次证明了ALYREF结合并实际上控制了神经母细胞瘤细胞中的MYCN功能,”Marshall 教授解释说,“这意味着我们现在有了一个可以靶向的新分子,一种进入MYCN并阻止其推动癌症发展的新方法。”

        Marshall教授及其团队发现ALYREF直接与MYCN结合以打开另一种蛋白质USP3,从而防止MYCN降解。这保持了驱动癌症所需的极高水平的MYCN,因此可作为促进剂。这些发现强烈表明,抑制ALYREF可能会中断该周期,并被证明是治疗高危神经母细胞瘤的一种非常有价值的新治疗策略。

        下一步将开发一种有效且特异性的ALYREF抑制剂——一种能够抑制该分子作用的药物,并在实验室模型中进行测试。

        张博士说:“这项研究为发现治疗神经母细胞瘤的新药物奠定了基础。一旦找到合适的候选药物,我们便可将其用于患有高水平MYCN和ALYREF的儿童的临床治疗试验。”

        令人兴奋的是,针对ALYREF的靶向治疗也可能对其他类型癌症的有治疗作用,例如血液癌、髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、卵巢癌、威尔姆氏肿瘤和前列腺癌。当然,这需要进一步的研究来探索。

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