肿瘤

抑制miR-146表达暴露乳腺癌干细胞隐藏的脆弱性,从而提高化疗药物的疗效

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2021-04-07
导读

         癌症干细胞(CSC)位于不同类型实体瘤的层次细胞结构的顶端,被认为驱动肿瘤的起始、治疗抵抗性、复发和转移。有证据表明,癌症的自然史和临床结果与CSC的含量直接相关。比如,相比于分化良好的预后较好的乳腺癌,临床预后较差的低分化乳腺癌含有更高的CSC含量,而且衡量乳腺癌干性(stemness)程度的转录特征是一个独立的预后预测指标。清除CSC可能是成功治疗乳腺癌和其他肿瘤类型的关键。

        癌症干细胞(CSC)位于不同类型实体瘤的层次细胞结构的顶端,被认为驱动肿瘤的起始、治疗抵抗性、复发和转移。有证据表明,癌症的自然史和临床结果与CSC的含量直接相关。比如,相比于分化良好的预后较好的乳腺癌,临床预后较差的低分化乳腺癌含有更高的CSC含量,而且衡量乳腺癌干性(stemness)程度的转录特征是一个独立的预后预测指标。清除CSC可能是成功治疗乳腺癌和其他肿瘤类型的关键。

        miRNA是一类小的非编码RNA(18-22 nt),在基因表达的转录后调控中发挥作用,充当转录组的“雕刻家(sculptor)”,几乎影响每一个发育过程和疾病过程。在乳腺癌中,一些miRNA与抑制CSC表型有关,即Let-7a、miR-200c、miR-34a和miR-93。然而,它们是否直接参与CSC生物学尚未确定,这是因为它们在CSC中表达较差或不表达。此外,这些miRNA仅在过度表达时通过诱导分化、抑制自我更新决定因子(BMI-1和Notch)、转录因子(ZEB1/2)或参与上皮间质转化(EMT)的信号通路(ZEB1/2、MAPK和STAT3)来抑制CSC表型。

        在一项新的研究中,意大利研究人员发现miR-146家族成员(miR-146a/b)、miR-331和let-7a在正常乳腺的干细胞区室和展示出CSC特征的乳腺癌细胞中特异性表达。相关研究结果于2021年4月2日在线发表在Journal of Cell Biology期刊上,论文标题为“miR-146 connects stem cell identity with metabolism and pharmacological resistance in breast cancer”。

        鉴于在这三种miRNA中,miR331-3p和let-7a与干细胞和乳腺癌稳态的相关性在之前已被报道过,这项研究着重关注miR-146a/b。这些作者发现不论是在正常的乳腺干细胞中,还是在乳腺癌CSC中,miR-146a/b都发生上调。在METABRIC数据集中,他们证实高水平的miR-146a与20年总生存率降低相关。

        这些作者发现,在正常乳腺的干细胞和乳腺癌CSC中,利用慢病毒海绵载体沉默miR-146家族表达可将它们的miR-146水平降低50%以上,并且将装载在RNA诱导沉默复合体上的miR-146水平降低80%以上。尽管miR-146敲降并不影响正常乳腺的干细胞和乳腺癌CSC在二维空间中的增殖,但是这会显著破坏它们的球体形成能力,这表明miR-146在调节它们的自我更新中起作用。接下来,他们使用了三种三阴性乳腺癌患者来源的异种移植(PDX)动物模型,这三种模型都保持了匹配的原发性肿瘤的组织病理学特征并且表达高水平的miR-146 。在这些PDX动物模型中,沉默miR-146将乳腺癌CSC的频率降低5倍。这些体外和体内数据支持miR-146在维持正常乳腺的干细胞和乳腺癌CSC的稳态中发挥作用。因此,miR-146是维持乳腺干细胞样细胞池(不论是正常乳腺的干细胞和乳腺癌CSC)所必需的。

        在正常乳腺的干细胞和乳腺癌CSC中的干细胞特异性miRNA和miR-146表达。

        在寻找miR-146的直接作用靶标中,这些作者确定了miR-146调节上百个mRNA,因而控制细胞代谢(一碳代谢、嘌呤合成和叶酸生物合成)、细胞周期/细胞分裂、RNA加工/转录等多种过程。在一碳代谢中,miR-146的直接作用靶标包括MTDHF1、MTDHF2、磷酸核糖基甘氨酰胺甲酰基转移酶和二氢叶酸还原酶。

        这些作者在让具有较高miR-146水平的乳腺癌CSC遭受miR-146敲降后让它们暴露于几种化疗药物。在将近所有测试的药物中,miR-146敲降对药物敏感性产生适度的影响。与此形成鲜明对比的是,选择性干扰叶酸途径的药物甲氨蝶呤(methotrexate)的效果在miR-146敲降下增加了20倍以上。这表明miR-146敲降和甲氨蝶呤组合使用产生强效的协同作用。这些数据强烈地表明miR-146 缺失使得乳腺癌对化疗药物和靶向叶酸途径的药物敏感,从而让药物直接靶向CSC细胞池。

        miR-146调节对抗叶酸治疗的耐药性。

        尽管还需要在分子水平上开展进一步分析,但是在生物学水平上,这些研究结果清楚地表明在临床环境下,干扰miR-146表达代表了一种有吸引力的方法来克服某些形式的耐药性。

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