肿瘤

BATF联合IRF4对抗肿瘤浸润的CAR-T细胞衰竭

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2021-08-04
导读

         CD8+T细胞在遇到抗原和有效的共刺激信号时会产生强烈的效应反应,以清除病原体感染的细胞和肿瘤细胞。

关键字:  BATF | IRF4 | 肿瘤 

        CD8+T细胞在遇到抗原和有效的共刺激信号时会产生强烈的效应反应,以清除病原体感染的细胞和肿瘤细胞。相比之下,浸润实体肿瘤的CD8+T细胞,在缺乏足够的共刺激的情况下,虽然暴露于长期的抗原刺激,但也会进入低反应(衰竭或功能失调)状态,不能有效地破坏肿瘤细胞。然而有研究表明在表达嵌合抗原受体(CAR)的CD8+T细胞中,BATF的过表达促进了肿瘤浸润CAR-T细胞的生存和扩张,增加了效应细胞因子的产生,抑制受体和耗竭相关转录因子TOX的表达降低,支持长寿命记忆T细胞的产生,可以控制肿瘤复发。

        近来HyungseokSeo教授及其团队开展了关于CAR-T细胞的研究,证明了过表达的BATF可以与IRF4合作来对抗T细胞衰竭的发展。

        研究人员将B16F0-hCD19肿瘤细胞注射到之前5只小鼠中,并将5只年龄匹配的C57BL/6小鼠作为对照组。从所有5只存活且有BATF转导的CAR组小鼠的引流淋巴结和脾脏中回收了Thy1.1+CD8+CAR-T细胞。恢复后的CAR-T细胞表现出与中心记忆CD8+T细胞相似的特征,包括CD27、CD44、TCF1、CD62L和CD127的表达。在随后实验中,证明了经BATF转导的CAR-T细胞在肿瘤清除后仍能存活数周,并获得记忆性T细胞的特征。

        鉴于这些数据,研究人员提出一个假设:IRF4与BATF共表达是否会进一步改善CD8+TILs的抗肿瘤反应。在接种肿瘤后的第7天和第12天注射单独表达BATF、IRF4或BATF+IRF4的OT-I细胞,随后测量肿瘤大小。实验结果表示所有三种转导细胞最初都减缓了肿瘤的生长。无论是单独表达BATF还是与IRF4一起过表达BATF,都会导致TIL显著扩增,衰竭标志物PD-1、TIM3和TOX的表达降低,颗粒酶和效应细胞因子的表达增加。然而,过表达BATF或IRF4各自的影响是不同的。除此之外,在促进TIL扩张和下调TOX、PD-1和TIM3方面,单独过表达BATF比单独过表达IRF4更有效。

        总之,BATF和IRF4都是由TCR激活诱导的,有充分的证据表明BATF和IRF4对于效应CD8+T细胞的代谢重编程和克隆扩增至关重要。BATF的过表达支持CD8+T细胞有效的抗肿瘤反应。BATF过表达产生了向效应表型倾斜的CAR-T,并在肿瘤中显著扩展,分泌大量的效应细胞因子,并表达了减少的TOX(一种与衰竭显著相关的转录因子)。从治疗的角度来看,在CAR-T中过表达BATF对即时和长期的抗肿瘤反应都有显著的有益作用,因为它促进了长寿命记忆细胞的形成,以控制肿瘤的复发。

        原始出处:Hyungseok Seo et al.BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells. 2021 Jul 19DOI: 10.1038/s41590-021-00964-8

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