肿瘤

清除RNA结合蛋白或能显著改善恶性白血病患者的生存率

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2021-08-05
导读

         尽管在治疗方法上取得了显著的进展,但MLL重排白血病患者的预后仍然较差。

        尽管在治疗方法上取得了显著的进展,但MLL重排白血病患者的预后仍然较差。近日,一篇发表在国际杂志Leukemia上题为“The RNA-binding protein IGF2BP3 is critical for MLL-AF4-mediated leukemogenesis”的研究报告中,来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们通过对小鼠进行研究发现,移除一种在罕见恶性白血病中过量表达的蛋白或能减缓癌症的发生,并能显著增加患者生存的可能性。相关研究结果有望帮助开发出治疗特定类型癌症的靶向性疗法,这类癌症往往拥有高水平的RNA结合蛋白IGF2BP3,尤其是以混合系白血病(MLL)基因的染色体重排为特征的急性淋巴细胞和骨髓性白血病。

        在这些MLL重排的白血病中,IGF2BP3能吸附到携带编码癌症相关蛋白的遗传指令的特定RNA分子上,这就会明显放大癌症的进展;被诊断为这类亚型的儿童和成年人往往在治疗后预后不佳,且面临较高的癌症复发风险。研究者Dinesh Rao说道,这类白血病往往更具侵袭性,因为其能快速分裂和扩散。而且这种疾病也难以治疗,即使使用诸如CAR-T细胞疗法和博纳吐单抗(blinatumomab)等新型靶向性免疫疗法亦是如此。

        白血病往往始于骨髓,通常会有遗传突变所刺激,这些遗传突变会促进骨髓中的干细胞产生过多的白细胞,从而影响机体抵御感染的能力。文章中,研究者Rao等人早期识别出了IGF2BP3或能作为驱动白血病进展的一种特殊因子,尤其是MLL重排的白血病亚型,其往往能通过调节促进疾病进展的多种RNA信息来发挥作用。考虑到这一点,研究人员就想知道是否移除IGF2BP3蛋白或许就能阻断白血病细胞的增殖,为了回答这一问题,研究人员利用基因编辑工具CRISPR-Cas9从MLL白血病小鼠和细胞系中移除了IGF2BP3蛋白,结果发现,这对白血病细胞的生存的影响非常显著。

        在IGF2BP3被剔除的白血病小鼠中,大约75%的小鼠的总体生存率都提高了,而且50%的小鼠彻底摆脱了白血病;此外研究者还观察到,当IGF2BP3被移除后,小鼠机体的肿瘤负担(机体肿瘤组织的总量)平均减少了4倍,而这是以脾脏的重量来衡量的。研究者Tiffany Tran说道,本文研究结果强调了IGF2BP3或能作为一种有吸引力且有价值的治疗性靶点,通过靶向作用RNA结合蛋白,我们或许就能直接靶向作用癌细胞,从而仅留下健康的非癌变细胞。

        在靶向作用IGF2BP3的过程中,研究人员还发现,该蛋白对于小鼠机体中正常的血液发育并非必要,当该蛋白被移除后,造血系统似乎会看起来基本完好;甚至是完全缺乏该蛋白的小鼠也能正常发育。这让研究人员觉得非常有意思,因为在癌症中很多重要的蛋白对于正常组织也非常重要。研究者Rao补充道,该蛋白或许是一个有吸引力的靶点,因为目前我们在如何理解其在癌细胞中发挥作用上取得了一定进展,我们发现了其能结合的一些重要的RNA分子,这些分子能编码其它的促癌蛋白,因此如果能够移除IGF2BP3蛋白,研究人员或许就能修饰其它致癌蛋白的水平。

        尽管研究人员在MLL白血病中将IGF2BP3作为靶点进行研究,但该蛋白仍然在15%-20%的其它癌症类型中过度表达,包括胶质母细胞瘤、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤。下一步研究人员将会进一步深入研究来立即是否移除IGF2BP3蛋白会对其它类型的癌症产生强烈的效应,同时研究人员也希望能开发出新型小分子和基于RNA的疗法,从而干预IGF2BP3蛋白的功能。

        综上,本文研究结果表明,IGF2BP3蛋白或许能作为多种疾病中一种极具吸引力的治疗性靶点,从而就能为白血病的转录后调节提供重要的机制。

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