肿瘤

CHFR通过稳定ZEB1调节三阴性乳腺癌的化疗耐药

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2021-09-10
导读

         三阴性乳腺癌(TNBC)治疗失败的主要原因是化疗耐药或放疗耐药。作者和其他人之前发现锌指e盒结合同源盒1 (ZEB1)是引起这些抗性的一个巨大驱动因素。然而,如何在细胞周期进程中动态调节ZEB1的内在表达尚不清楚。在这里,结合亲和纯化、质谱和TCGA分析,确定了细胞周期相关的E3泛素连接酶,叉头和环指域检查点(CHFR),作为TNBC中ZEB1的关键负调控因子。

关键字:  三阴性乳腺癌 

        三阴性乳腺癌(TNBC)治疗失败的主要原因是化疗耐药或放疗耐药。作者和其他人之前发现锌指e盒结合同源盒1 (ZEB1)是引起这些抗性的一个巨大驱动因素。然而,如何在细胞周期进程中动态调节ZEB1的内在表达尚不清楚。在这里,结合亲和纯化、质谱和TCGA分析,确定了细胞周期相关的E3泛素连接酶,叉头和环指域检查点(CHFR),作为TNBC中ZEB1的关键负调控因子。

        功能研究表明,CHFR通过泛素化的方式与ZEB1的表达相关并降低ZEB1的表达,CHFR通过ZEB1抑制脂肪酸合酶(FASN)的表达,导致TNBC在化疗下显著的细胞死亡。有趣的是,临床试验中的HDAC小分子抑制剂Trichostatin a (TSA)可以增加CHFR的表达,而不依赖于组蛋白乙酰化,从而使ZEB1不稳定,并使TNBC耐药细胞对传统化疗敏感。在基底样乳腺癌患者中,CHFR水平与生存率显著相关。该研究表明靶向CHFR-ZEB1信号在耐药恶性乳腺癌中的治疗潜力。

        恶性乳腺癌如三阴性乳腺癌(TNBC)常引起临床耐药,且没有合适的药物靶点。药物组合已被证明可以消除耐药性癌症。锌指E-box-binding homeobox 1 (ZEB1)蛋白是诱导癌细胞上皮间质转化和细胞可塑性的关键转录因子。ZEB1也有报道将非侵袭性乳腺癌细胞转化为高度恶性肿瘤干细胞(CSCs)。此外,作者和其他人最近证实,ZEB1蛋白可以促进乳腺癌对放疗和化疗的耐药。总的来说,ZEB1是导致乳腺癌死亡的一个巨大驱动因素,尽管在乳腺癌中高表达ZEB1的调节机制仍然知之甚少。此前,作者发现ZEB1在细胞周期进程中受到动态调节。从G2/M期到G1期,ZEB1蛋白显著降低,但mRNA水平未发生变化。然而,使ZEB1蛋白迅速消失的失活信号或调控因子仍不清楚。在本研究中,作者进行了一项综合分析,以识别zeb1结合E3泛素连接酶,叉头和环指域检查点(CHFR)。

        已经证实,由于CpG甲基化和组蛋白去乙酰化,CHFR在包括乳腺癌在内的许多原发癌症中是沉默的。与CHFR的表达一致,CHFR通过阻断细胞周期进展或抑制转移在肿瘤抑制中发挥重要作用。然而,尚不清楚CHFR表达是否有利于治疗耐药乳腺癌。CHFR在胃癌G2/M期高度甲基化和沉默,推测CHFR是ZEB1的E3泛素连接酶,通过在TNBC中稳定ZEB1发挥抑癌作用。

        在这项工作中,作者发现小分子组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂Trichostatin A (TSA)通过直接与CHFR结合,显著提高了CHFR蛋白的表达,而不依赖于HDAC的酶活性。更重要的是,这些发现通过靶向CHFR- zeb1信号,明确了此前未知的CHFR功能,并建立了TSA联合化疗药物如阿霉素(DOX)、紫杉醇或氟尿嘧啶(5-FU)治疗TNBC的潜在治疗策略。

        TSA治疗使TNBC细胞对化疗药物敏感

        TNBC(或基底型乳腺癌)仍然是最具挑战性的乳腺癌亚型治疗。到目前为止,针对特定分子靶点的治疗很少对TNBC患者的预后产生有意义的临床改善,常规化疗仍是治疗的标准。TNBC细胞是高度异质性的群体,不同亚群的细胞有各自的特点,有的可能分化较好,有的表现出csc样的特点,这些共同促进了肿瘤细胞的可塑性。增强的肿瘤细胞可塑性已被证明是肿瘤向恶性发展和耐药复发的重要驱动力。通过细胞的这种可塑性,肿瘤细胞不断地转换状态,以适应不断变化的肿瘤微环境,从而导致对治疗的耐药性。最近的研究表明,ZEB1是调节肿瘤细胞可塑性的最关键因素之一。

        作者之前的研究结果表明,ZEB1在TNBC的放疗耐药中起重要作用,ZEB1的表达在细胞周期的不同阶段动态分布。此外,在本研究中发现,不同细胞周期阶段的细胞对阿霉素等常规化疗药物表现出不同程度的耐药,这与ZEB1的表达水平一致。因此,ZEB1在肿瘤进展过程中动态调控的机制可能解释了为什么ZEB1操纵肿瘤可塑性/异质性导致肿瘤细胞产生耐药性和复发。

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