肿瘤

人类恶性肿瘤中pRB丢失的相关性

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2021-09-14
导读

         视网膜母细胞瘤抑制蛋白(pRB)是一种已知的细胞周期控制调节剂;然而,最近的研究发现pRB在调节影响DNA损伤反应、凋亡和细胞代谢的癌症相关基因网络中具有重要功能。考虑到pRB在不同疾病类型中功能丧失的普遍性,了解这些pRB功能对临床环境中癌症发展和进展的影响将是至关重要的。

关键字:  恶性肿瘤 

        视网膜母细胞瘤抑制蛋白(pRB)是一种已知的细胞周期控制调节剂;然而,最近的研究发现pRB在调节影响DNA损伤反应、凋亡和细胞代谢的癌症相关基因网络中具有重要功能。考虑到pRB在不同疾病类型中功能丧失的普遍性,了解这些pRB功能对临床环境中癌症发展和进展的影响将是至关重要的。

        本文基于临床观察,综述pRB丢失(以及由此导致的通路放松)对疾病进展和治疗反应的影响。更好地理解支持pRB缺陷肿瘤侵袭性特征的pRB调控途径,对于进一步发展pRB作为疾病进展的生物标志物和将pRB缺陷肿瘤分层为更有效的治疗方案至关重要。

        视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)是第一个被鉴定为肿瘤抑制蛋白的蛋白。在罕见的儿童恶性视网膜母细胞瘤中,98%的患者失去了pRB功能,其中RB1基因被追踪到13号染色体上的一个位点,随后进行了测序。除视网膜母细胞瘤外,pRB丢失在所有癌症类型中都很常见,并且与无进展生存期(PFS)、疾病特异性生存期(DSS)和总生存期密切相关。尽管如此,pRB丢失促进癌症进展的机制仍不完全清楚。在这里,作者将讨论pRB改变在不同肿瘤类型中的临床意义,以及pRB丢失作为预后和治疗耐药的生物标志物的潜在用途。

        众所周知,pRB通过抑制E2F转录因子的活性,发挥调节细胞周期进程的功能。简言之,pRB的功能直接受周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)和周期蛋白D复合物的调控。在有丝分裂刺激下,上游CDK抑制剂(如p16INK4a)释放CDK4/6蛋白,并与周期蛋白D形成复合物。这些复合物磷酸化pRB,导致E2F转录因子的构象变化和释放,从而激活转录和细胞周期进程。因此,pRB功能的改变可能源于多种机制,包括RB1基因本身的改变,以及上游通路调控因子功能的改变。有趣的是,这些机制往往与疾病类型有关。

        除了pRB本身,pRB通路内的改变也被定义为癌症发展和/或恶性进展的机制。长期以来,人们一直认为pRB破坏的机制往往是肿瘤类型选择性的,而最新数据强烈表明,pRB损失的不同机制导致不同的分子和生物学结果。为了理解这些差异并在临床上加以利用,必须研究pRB的分子功能和pRB丢失的临床意义。

        作为细胞周期控制的调节剂,pRB的缺失对增殖的影响已经被仔细检查过各种肿瘤类型,并发现依赖于pRB丢失的机制,要么是蛋白丢失,要么是功能失活。当在CRPC和肺腺癌队列中检查时,pRB IHC染色的丢失与Ki67(增殖标记)染色没有负相关。这些研究表明,在这些情况下pRB丢失的影响超出了细胞周期控制,在不改变增殖的情况下驱动侵袭性疾病。

        这些研究表明,在这些情况下pRB丢失的影响超出了细胞周期控制,在不改变增殖的情况下驱动侵袭性疾病。这些观察和先前的功能研究表明,pRB蛋白丢失并不等同于pRB的过度磷酸化,提示pRB通路的上游改变可以驱动促增殖优势。总之,pRB丢失的生物学效应依赖于pRB功能丢失的机制,因此对于理解导致疾病进展的后续后果以及在临床中适当地针对这些疾病至关重要。

        新的pRB功能超出细胞周期控制

        现代技术的进步为pRB的多效分子功能提供了重要的新见解,并发现了超越细胞周期控制的调节肿瘤发展和进展的活性。pRB已被提名为假定的预后标志物、治疗反应的生物标志物和治疗反应的情境特异性标志物。尽管对pRB的功能和pRB丢失对疾病进展和治疗耐药性的影响已经有了很多了解,但仍有机会将生物学机制和临床观察联系起来。了解不同pRB功能在肿瘤抑制和/或限制进展方面的相对贡献,对于将pRB活性的知识转化为临床实践至关重要。

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