肿瘤

2021CCO|李健教授:晚期结直肠癌的综合治疗

作者:舒雅 来源:医学论坛网 日期:2022-04-27
导读

         近日,北京大学肿瘤医院消化道肿瘤内科主任医师 李健教授 在中国肿瘤学大会(CCO)大肠癌分会场的卫星会上,作了有关晚期结肠癌的综合治疗的报告,梳理了结直肠领域的靶向药物和基因突变研究发展。

关键字:  CCO | 结直肠癌 | 肿瘤 

        近日,北京大学肿瘤医院消化道肿瘤内科主任医师  李健教授 在中国肿瘤学大会(CCO)大肠癌分会场的卫星会上,作了有关晚期结肠癌的综合治疗的报告,梳理了结直肠领域的靶向药物和基因突变研究发展。

        李健教授认为,转移性结肠癌(mCRC)经历了细胞毒药物、靶向药治疗、免疫治疗三个时代,患者生存期逐渐延长,3大类药物起到非常重要的作用。未来靶向药物和免疫治疗会逐渐取代细胞毒药物,但现阶段化疗联合靶向药物依旧是晚期结肠癌主要治疗方案。

【专家简介】

李健 教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 主任医师 副主任

国家药物临床试验机构副主任  中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委

中国临床肿瘤学会临床研究专委会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会副主任委员

 

化疗联合靶向药物治疗是主要治疗方案

        靶向药分为两类,一类针对肿瘤细胞的增殖,针对肿瘤驱动基因;一类作用于肿瘤的微环境。

        研究较多的作用于肿瘤微环境的是抗血管生成药物,贝伐珠单抗从上世纪70年代研发至今,其药理非常明确,精准靶向于VEGF,抑制血管生成。肿瘤血管生成贯穿了肿瘤发生至进展的始终,抗血管生成治疗可促进异常的肿瘤血管结构和功能正常化。

        1.化疗+贝伐珠单抗治疗晚期肠癌改善总生存

        贝伐珠单抗的优势是总体生存时间的延长。从临床数据看,贝伐珠单抗的病理缓解率非常高,这和最终的生存率相关。贝伐珠单抗在肠癌肝转移治疗和围手术期的使用中,可能降低奥沙利铂引起的肝窦阻塞。

        贝伐珠单抗用药不受RAS突变的影响,也不受左右半肠癌原发部位的影响,除非其自身的不良事件,如合并血栓、出血、严重穿孔风险,所以绝大多数患者都可使用贝伐珠单抗,而且还能使生存获益。

        从目前数据看,对于70岁以上老年患者,贝伐珠单抗联合中/低强度化疗延长PFS,安全性相对较好。

        常用的维持治疗,贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶的数据最充分,在临床上应用广泛。不只是晚期肿瘤,还有肠癌肺转移的综合治疗中,如果做局部损毁治疗,仍有一些低负荷的肿瘤需要药物治疗,那么贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶单药做低强度治疗,也是比较好的方案。

        三药治疗,三药+贝伐珠单抗的安全性、不良反应管控得越来越好,它在很多实体瘤中进一步延长患者生存期、对不可切除的肝转移、对化疗不敏感的类型都能起到很好的作用。

        2.化疗+西妥昔单抗治疗肠癌提高客观缓解率

        西妥昔单抗的特点是提高客观缓解率。在不可切除肠癌肝转移与转化治疗当中,西妥昔单抗的优势明显。RAS野生型左半晚期患者做转化,西妥昔单抗的价值非常明显。对于肿瘤负荷非常低的患者,不一定用西妥昔单抗,贝伐珠单抗依旧可以用。

        西妥昔单抗的化疗配伍问题争议较多,总体来讲,西妥昔单抗和伊立替康配伍,能够更好地发挥作用。

        相对于贝伐珠单抗,三药+西妥昔单抗的数据相对少一些。针对肿瘤快速缓解,在过去一年,我们对三药+西妥昔单抗和三药+贝伐珠单抗作了对比,结果西妥昔单抗疗效更高。如果比较EPS或DPR,西妥昔单抗一定更高。所以对于需要快速缓解的患者,化疗联合西妥昔单抗单抗,不管是两药联合还是三药联合都能取得好的疗效。

驱动基因的联合抑制可能成为肠癌靶向治疗方向

        BRAF突变

        BRAF突变最早的临床研究的数据不好。单用BRAF抑制剂治疗BRAF突变的肠癌患者的效果不佳,对黑色素瘤的效果非常好。因为BRAF被抑制后,肠癌会出现EGFR高表达,导致通路有一个反馈效应,会导致CRAF通路被激活,而导致下游通路活化。因此我们需要通过联合用药阻止上游EGFR的激活。

        西妥昔单抗对EGFR抑制有可能阻断这条通路的传导,因此BRAF抑制、加EGFR抑制、联合下游的MEK抑制,通过不同靶点的联合抑制,能取得更好的效果。

        BRAF突变目前只有二线治疗的证据,正在逐渐向一线治疗推进。将来靶向治疗的联合会占据非常重要的地位,甚至可能逐渐取代细胞毒药物,但单药治疗作用仍不足够,不同靶向药物的联合治疗有可能发挥更强的作用。

        HER-2突变

        在一些HER-2突变的队列研究中,使用单靶抑制加化疗,如曲妥珠单抗联合化疗治疗肠癌,最终数据显示只有一部分有效,没有达到预期效果,中位无进展生存期(PFS)只有3.7月。这说明对于HER-2突变肠癌,仅仅采用HER-2单靶抑制是不够的。

        目前推荐两个联合方案:HER-1、HER-2联合HER-3的抑制,即泛HER抑制的强度。HER-2抑制对肠癌的作用,不如胃癌、乳腺癌强,其微环境跟其他HER-2阳性癌种的适应症不一样,也提示单纯HER-2抑制是不够的。所以,HER-2突变需要寻找联合抑制,目前关于联合抑制的临床数据还不充分,疗效也不理想。

        KRAS基因

        肠癌第三个取得突破性的靶向治疗是针对KRAS基因突变的治疗。现在针对KRAS G12C突变的治疗已有很好的药物,疗效好。G12C的整体突变率在所有肠癌占比不到2%,但是是一个很好的突破点。

        AMG510治疗KRAS G12C突变的数据比较好,但是单药治疗仅有一半的人有效,PFS4.2个月,所以单药治疗控制时间不够长。从G12C突变抑制剂+抗EGFR单抗的双药联合看,客观缓解率明显提高,约提升50%。如果这类人群加上MEK抑制、ERK的抑制,能否延长肿瘤控制时间呢?值得尝试。

        WNT通路?

        WNT通路和KRAS基因突变、BRAF基因突变有重叠,大多数WNT通路活化人群出现在KRAS、BRAF突变人群中。所以未来WNT通路抑制剂完全可能和抗KRAS抑制剂和BRAF抑制剂进行联合治疗。希望WNT通路抑制剂能够获得进一步发展,取得更多突破,特别是在联合治疗中发挥更重要的作用。

        来源:医学论坛网整理自2021届CCO大会

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