肿瘤

超声“泡打”癌细胞,激活机体免疫,增强免疫治疗

作者:奇点糕 来源:奇点糕 日期:2022-06-22
导读

         免疫检查点抑制剂为许多肿瘤的治疗,如黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等,带来了巨大的变革。然而,能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者仍占少数[1]。

关键字:  超声 | 癌细胞 | 免疫治疗 

        免疫检查点抑制剂为许多肿瘤的治疗,如黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等,带来了巨大的变革。然而,能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者仍占少数[1]。因此,开发一种更有效的免疫治疗策略一直是临床中研究的热点与重点[2]。

        来自MD安德森癌症中心的Wen Jiang教授团队与西南医学中心的Jacques Lux 教授团队,联手开发了一种微泡辅助、超声引导的癌症免疫(MUSIC)治疗策略,可有效激活机体免疫,并提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。

        他们发现,与单独使用免疫检查点抑制剂治疗相比,MUSIC策略与免疫检查点抑制剂联用使小鼠的中位生存时间增加了76%,该研究结果于近日发表在《自然·纳米技术》杂志上[3]。

        胞内的天然免疫感受器环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)信号通路,是通过抗原提呈细胞(APC)启动适应性抗肿瘤免疫的关键途径,该通路的激活可刺激I型干扰素反应,进而活化肿瘤特异性细胞毒性T细胞[4]。

        然而,cGAS-STING通路的天然激动剂,如环状GMP-AMP(cGAMP),难以进入胞内、血清稳定性差、低特异性和组织清除速率高[5],且cGAS-STING通路的非特异性激活可引起广泛的炎症反应[6],这些因素都阻碍其进行临床转化。

        为了能使cGAMP更有效地靶向激活APC内的cGAS-STING通路,Wen Jiang教授团队与Jacques Lux 教授团队将携带有cGAMP的纳米复合体,连接到靶向(抗CD11b)APC的微泡上(ncMB),在超声的介导下,与APC结合的微泡发生振荡,在细胞膜上产生瞬时孔道[7],从而能够将cGAMP输送到APC胞浆中,进而激活cGAS-STING通路和下游的炎症反应,活化肿瘤特异性T细胞。

        为了验证了ncMB靶向到APC及将cGAMP释放到APC内的能力,研究人员将ncMB加入到THP-1巨噬细胞(CD11b+)或EO771乳腺癌细胞(CD11b-)中,结果发现ncMB可与THP-1巨噬细胞形成丰富的细胞-ncMB复合体,而与EO771细胞共孵育后未见细胞-ncMB复合体。

        在使用频率为1 MHz的超声对与ncMB共孵育的小鼠骨髓来源的巨噬细胞进行处理后,巨噬细胞内的cGAMP浓度比与游离cGAMP共孵育的巨噬细胞增加约4倍,且使用MUSIC治疗策略(ncMB+超声)并不会对细胞的存活产生显著影响。

        ncMB靶向到APC并将cGAMP释放到APC内

        紧接着,研究人员验证了MUSIC治疗策略是否可激活cGAS-STING及其下游I型干扰素信号通路。

        实验结果显示,采用MUSIC治疗策略对巨噬细胞和树突状细胞进行干预后,细胞内STING及干扰素调节因子3(IRF3)磷酸化显著增加,且磷酸化IRF3入核明显增加,同时STING下游的另一通路NF-κB也被明显激活。

        这些结果都表明,MUSIC治疗策略可显著激活cGAS-STING及其下游I型干扰素信号通路。

        此外,被MUSIC治疗策略激活cGAS-STING通路的巨噬细胞和树突状细胞,还可显著增强CD8+T细胞和CD4+T细胞的增殖能力。

        在体外验证了MUSIC治疗策略可有效激活APC内cGAS-STING通路,进而激活抗肿瘤免疫反应后,研究人员开始在体内验证MUSIC治疗策略的抗肿瘤效果。

        体内研究结果显示,MUSIC治疗策略同样能特异性地在APC内激活cGAS-STING通路,且肿瘤内CD8+T细胞和CD4+T细胞数目明显增加。

        MUSIC治疗策略在体内可特异性地在APC内激活cGAS-STING通路,且肿瘤内CD8+T细胞和CD4+T细胞数目明显增加

        他们还观察到与对照组相比,使用MUSIC治疗策略(每隔1天进行3次治疗)进行干预的小鼠乳腺癌肿瘤生长受到明显抑制,其生存时间也明显更长。在10只接受MUSIC治疗的小鼠中,有6只观察到肿瘤完全消失。

        而在STING敲除(STING-/-)的小鼠中没有观察到MUSIC策略的抗肿瘤效果。值得注意的是,这些接受MUSIC策略治疗且肿瘤完全消失的小鼠再次接种肿瘤细胞后,无法成瘤,这表明MUSIC治疗策略还可使机体产生抗肿瘤免疫记忆反应。

        MUSIC治疗策略可抑制的小鼠肿瘤生长

        研究人员使用流式细胞仪对肿瘤组织样本进行分析后发现,MUSIC策略治疗后CD44HighCD62LLow效应记忆和CD44HighCD62LHigh中央记忆细胞的数量增加。

        此外,将肿瘤细胞与接受MUSIC治疗后的荷瘤小鼠的脾脏中收集到的T细胞共培养时,研究人员观察到了明显的干扰素-γ反应,再次证实了MUSIC治疗策略可使机体产生免疫记忆。

        由于干扰素-γ可诱导免疫检查点PD-L1等的表达[8],研究人员检测了T细胞和肿瘤细胞上PD-1和PD-L1的表达水平。

        他们发现,在MUSIC治疗策略组中,超过95%的肿瘤内CD8+T细胞表达PD-1,肿瘤组织PD-L1的表达也与干扰素-γ水平呈正相关。这提示MUSIC治疗策略与免疫检查点抑制剂联用或可进一步增强抗肿瘤效果。

        肿瘤组织PD-L1的表达与干扰素-γ水平呈正相关

        研究人员在自发转移性三阴性4T1乳腺癌荷瘤小鼠身上开展了联合治疗实验。

        他们发现,与单独使用任何一种治疗方法相比,MUSIC治疗策略联合PD-1抑制剂不仅显示出更强的原发肿瘤抑制效果,还极大地减缓了肿瘤转移(肺部转移显著减少)。相比于单独使用PD-1抑制剂治疗,联合治疗组小鼠的中位生存时间增加了76%。

        与单独使用任何一种治疗方法相比,MUSIC治疗策略联合PD-1抑制剂显示出更强的原发肿瘤抑制效果,且极大地减缓了肿瘤转移。

        奇点网

        总的来说,研究人员设计的这个MUSIC治疗策略,结合了材料学、声学、免疫疗法等最新研究,可靶向激活APC内cGAS-STING通路,激活抗肿瘤免疫,并可与免疫检查点抑制剂联用,提高检查点抑制剂的治疗效果,拥有极高的临床转化价值与潜力。

        参考文献

        1.Jerby-Arnon L, Shah P, Cuoco MS, Rodman C, Su MJ, Melms JC, Leeson R, Kanodia A, Mei S, Lin JR et al: A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade. Cell 2018, 175(4):984-997 e924.

        2.Alsaiari SK, Qutub SS, Sun S, Baslyman W, Aldehaiman M, Alyami M, Almalik A, Halwani R, Merzaban J, Mao Z et al: Sustained and targeted delivery of checkpoint inhibitors by metal-organic frameworks for cancer immunotherapy. Sci Adv 2021, 7(4).

        3.Li X, Khorsandi S, Wang Y, Santelli J, Huntoon K, Nguyen N, Yang M, Lee D, Lu Y, Gao R et al: Cancer immunotherapy based on image-guided STING activation by nucleotide nanocomplex-decorated ultrasound microbubbles. Nature Nanotechnology 2022.

        4.Reislander T, Groelly FJ, Tarsounas M: DNA Damage and Cancer Immunotherapy: A STING in the Tale. Mol Cell 2020, 80(1):21-28.

        5.Chin EN, Yu C, Vartabedian VF, Jia Y, Kumar M, Gamo AM, Vernier W, Ali SH, Kissai M, Lazar DC et al: Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic. Science 2020, 369(6506):993-999.

        6.Decout A, Katz JD, Venkatraman S, Ablasser A: The cGAS-STING pathway as a therapeutic target in inflammatory diseases. Nat Rev Immunol 2021, 21(9):548-569.

        7.Guo Y, Lee H, Fang Z, Velalopoulou A, Kim J, Thomas MB, Liu J, Abramowitz RG, Kim Y, Coskun AF et al: Single-cell analysis reveals effective siRNA delivery in brain tumors with microbubble-enhanced ultrasound and cationic nanoparticles. Sci Adv 2021, 7(18).

        8.Lucas ED, Finlon JM, Burchill MA, McCarthy MK, Morrison TE, Colpitts TM, Tamburini BAJ: Type 1 IFN and PD-L1 Coordinate Lymphatic Endothelial Cell Expansion and Contraction during an Inflammatory Immune Response. J Immunol 2018, 201(6):1735-1747.

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