肿瘤

陈功教授:MRD应用前景巨大,技术发展或将改变临床实践

作者:十六 来源:医学论坛网 日期:2022-06-23
导读

         近年来,中国肿瘤领域研究不断蓬勃发展,各种国际学术会议上也出现了越来越多新兴研究。医学论坛网近期策划了“中国之声”肿瘤学术宣传系列活动。

关键字:  肠癌 | 肿瘤 

近年来,中国肿瘤领域研究不断蓬勃发展,各种国际学术会议上也出现了越来越多新兴研究。医学论坛网近期策划了“中国之声”肿瘤学术宣传系列活动。本次,我们有幸邀请到了中山大学肿瘤医院的陈功教授,围绕肠癌领域热点进展进行了深入的分享阐述。

 

01

MRD的应用前景巨大

 

陈功教授指出,临床当中微小残留病灶(MRD)是目前二代检测(NGS)时代最为热门的话题。以个人观点而言,MRD实质上代表了当下科技水平中人类对疾病存留状态的一种认识。这一概念最初起源于血液肿瘤领域,以往对于血液肿瘤患者完全缓解的评估主要依赖于单纯的影像学评估、骨髓涂片;但随着技术的不断进步,通过循环肿瘤细胞DNA(ctDNA)技术来寻找血液中是否仍残留肿瘤细胞特异性DNA片段成为了患者评估的新兴手段。MRD阴性就意味着以当下最高科技水平检测过程中,患者肿瘤细胞基本宣告“清零”。

 

而随着研究的发展,这一概念逐步从血液肿瘤领域逐步拓展到了实体瘤领域。目前实体瘤最常用的治疗手段为根治性外科切除,部分患者也可选择根治性放化疗或免疫治疗,但不管选择何种手段,对于肿瘤是否完全清除的评估都是必要的,相较于传统的影像学手段,MRD能够在更微观的层面判断患者是否存在既往难以发现的肿瘤细胞DNA残留。

 

特别值得关注的是,MRD和ctDNA的概念区别。本质上,MRD其实是一种疾病状态,而ctDNA才是检测手段,ctDNA可能是评估MRD最精准的手段,但并非唯一手段。同时,ctDNA的应用场景也不仅仅限于对MRD的判断。举例来说,对于晚期肿瘤患者,ctDNA的对肿瘤细胞DNA的检测可以在患者诊断、治疗方案制定和预后检测等多方面提供重要价值;而MRD目前更强调对于肿瘤本身的存在性的证实。

 

但需要强调的是,MRD本身的前景仍然是非常光明的。首先,MRD概念的出现在肿瘤复发的判断过程中提供了一种极为有效的手段。既往,我们对患者肿瘤复发风险的评估主要依赖于肿瘤分化程度、基因状态、分级分期等。但MRD评估的出现进一步细化了患者预后评估的颗粒度,为实体瘤根治性术后患者复发风险的评估带来更为有效的工具。过去数年间,世界范围内进行的关于乳腺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌膀胱癌、结直肠癌等癌种的研究都发现,MRD阳性患者的复发率是远高于MRD阴性的,即便是根治性达到R0切除也同样如此;其次,MRD在辅助化疗领域也发挥着重要价值,对于辅助化疗后仍未MRD阳性的患者,同样可判断其复发风险处于较高水平;此外,与当下的CEA监测相似,MRD的持续监测也能为肿瘤患者的远期管理带来一种新兴的精准预测指标。

 

事实上,上述内容中所提到的MRD应用场景目前已经得到了世界范围内的广泛认可。而我们团队也进行了相关领域的探索。2017年,中山大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属第二医院、复旦大学附属肿瘤医院三家医院联合启动了相关研究,研究结果显示,在免疫抑制剂治疗后的第一个采样点,MRD阳性患者复发的风险是阴性患者的12倍,后续的检测则显示,两年以内有超过两次MRD阳性的患者,其复发风险增加了32倍。同时,研究也观察到,MRD评估相较于普通的影像学检查,其有效复发评估的时间节点可以提升5~12个月不等。

 

02

MRD如何改变临床实践?

 

陈功教授谈到,随着MRD技术的越发成熟,相信MRD评估也将会对临床实践带来一定程度的改变。其一是MRD结果对于个性化辅助治疗决策的帮助,举例来说,传统的临床病例分析当中分期为1期的患者一般不进行化疗,但临床实践中又确实看到存在复发患者,MRD评估或许可能帮助我们更为有效的筛选出原先难以判断的高复发风险患者同时,评估本身对于治疗方案的制定也具有相当的临床意义,对于化疗药物的类型选择、联用与否、整体疗程在制定都可提高参考价值。其二是对化疗人群的精准筛选,尽管目前化疗是临床肿瘤治疗的常用方案,但实践过程中真正能够从中获益的患者其实相当有限,但受限于技术限制我们难以区别出其中真正获益的患者,而MRD评估的出现,能够帮我们更为精准的筛选出可以有效从化疗中获益的患者,更好的平衡治疗风险。

 

03

MRD的应用限制

 

但陈功教授也提到,目前MRD的发展还存在不少阻碍和限制,其中技术问题是目前学界争论的核心。目前,MRD检测的方式多样且存在争议,而即便是目前主流的以ctDNA为主的新一代液体活检,其具体技术流派仍分为两种。一种是Tumor-informed assays(肿瘤知情分析)对原发肿瘤组织进行测序以鉴定患者的特异基因组变异图谱,然后设计引物定制panel进行个性化的ctDNA检测分析,以Natera公司的Signatera为代表产品;另一种则是Tumor-uninformed assays(肿瘤不知情分析),无需原发肿瘤组织,仅依赖于一组预先选定引物/探针设计与癌症类型相关的固定panel(通常多组学)进行ctDNA检测分析,以Guardant Health公司的Guardant Reveal为代表。目前来看,个性化程度较高,检测样本相对较少的Tumor-informed assays未来可能发展潜力更大。

 

而关于MRD检测技术的成本的问题,陈功教授则认为目前这一问题的前景还是比较明朗的。事实上,MRD的成本下降趋势几乎是一定的。乐观一点判断甚至可以认为,5年以后,我们对待MRD的态度以及使用这一方案的成本可能与当下CEA技术的临床应用相似。甚至随着MRD评估的技术适用范围和精准度扩大,甚至可以替代原有的部分检测方式,从而在一定程度上削减相关的检测费用。

 

专家简介
 

陈功教授

 

中国临床肿瘤学会(CSCO)副秘书长

常务理事亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)副秘书长

2015-2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)学术委员会委员

广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员

2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者

CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长

CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人

中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员

欧洲肿瘤学会(ESMO)会员

 

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