肿瘤

ASCO 2011:晚期肺癌化疗篇

作者:杨衿记 吴一龙 来源:中国医学论坛报 日期:2011-06-17
导读

         本届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的主题是“患者(patients),路径(pathways),进展(progress)”。对于晚期肺癌patients,人们关心得更多的可能是表皮生长因子受体(EGFR)和EML4-ALK这些pathways,因为针对这些pathways的靶点药物(如EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼、EML4-ALK酪氨酸激酶抑制剂crizotinib等)可实现对一部分特定肺癌patients[如EGFR基因突变和(或)EML4-ALK融合基因者]的个体化治疗,取得肺癌治疗历

关键字:  ASCO | 肺癌 | 化疗 | 肿瘤 

关于本次会议的更多内容,请点击专题报道:http://zt.cmt.com.cn/zt/asco2011/index.html 

 

  

  关于本次会议的更多内容,请点击专题报道:http://zt.cmt.com.cn/zt/asco2011/index.html

  本届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的主题是“患者(patients),路径(pathways),进展(progress)”。对于晚期肺癌patients,人们关心得更多的可能是表皮生长因子受体(EGFR)和EML4-ALK这些pathways,因为针对这些pathways的靶点药物(如EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼、EML4-ALK酪氨酸激酶抑制剂crizotinib等)可实现对一部分特定肺癌patients[如EGFR基因突变和(或)EML4-ALK融合基因者]的个体化治疗,取得肺癌治疗历史性的突破和progress。然而,对于无EGFR基因突变和EML4-ALK融合基因,或目前尚未发现、明确其他分子信号转导pathways的晚期肺癌,化疗仍是全身治疗的基石。本届ASCO年会晚期肺癌化疗会有哪些progress呢?

  晚期NSCLC一线治疗

  DP周疗不优于D每三周疗法

  多西他赛(D)单药每三周疗法是治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)老年患者的标准方案之一。为研究D联合铂类制剂改良方案可否延长老年患者生存期,日本学者进行了比较D+顺铂(DP)每周疗法与D单药每三周疗法的Ⅲ期JCOG0803/WJOG4307L临床试验。

  研究纳入从未接受过化疗、不适于快速静脉注射(推注)顺铂、年龄≥70岁、体能状态(PS)评分为0~1分的Ⅲ、Ⅳ期或复发NSCLC患者,随机给予DP(D:20 mg/m2,P:20 mg/m2,第1、8、15天,每4周为1个周期)或D单药(60 mg/m2,第1天,每3周为1个周期)治疗。主要终点为总生存(OS)期。

  首次计划中期分析在可评价的221例患者中进行。中期事件与计划事件的比例为24%(73/304)。DP组与D组患者的中位生存期分别为13.3个月与17.3个月(HR=1.557)。终期分析预测DP组疗效优于D组的可能性为0.996%,因而提前结束试验。

  主要3~4级毒性分别为(D组对DP组):粒细胞减少症(88%对11%)、贫血(3%对16%)、厌食(1%对10%)、发热性粒细胞减少症(17%对0)和肺炎(3%对2%)。DP组发生了3例治疗相关性死亡。D组在3个周期化疗后,癌症治疗功能评价量表(FACT-L)症状评分改善的患者比例显著高于DP组。

  结论是,该研究未能证实DP方案周疗在一线治疗老年晚期NSCLC患者中具有优势。

  CP联合血管阻断剂未提高疗效

  对已建立的肿瘤血管进行阻断是一种独特的抗肿瘤治疗策略。Ⅱ期随机临床试验显示,血管阻断剂ASA404(vadimezan)联合卡铂、紫杉醇(CP)可改善晚期NSCLC患者的OS等疗效指标。

  为证实Ⅱ期试验结果,一项国际多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验,纳入未行全身治疗、PS为0~1分和主要器官功能尚好的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者(按性别和组织学类型分层),随机给予紫杉醇(200 mg/m2)和卡铂[曲线下面积(AUC)=6]±ASA404(1800 mg/m2)一线治疗,主要终点为OS期,次要终点包括有效率(RR)和无进展生存(PFS)期。

  共1299例患者进行了随机分组,独立数据安全监测委员会中期分析显示试验失败,因而停止了继续入组。CP+ASA404组与CP+安慰剂组的中位OS期分别为13.4个月和12.7个月(HR=1.01,P=0.535)。组织学类型(鳞癌或非鳞癌)和性别分层分析显示,OS期无差异。两组中位PFS期均为5个月(HR=1.04,P=0.7)。两组不良事件(AE)发生率各为25%,总RR亦彼此相当,均为25%。最常见AE为粒细胞减少症、脱发、呕吐和乏力。4级粒细胞减少症(27%对19%)与输液部位疼痛(10%对0.5%)更常见于CP+ASA404组。故单用CP方案可取得超过12.5个月的中位OS期,超出了事前假设。ASA404联合CP,尽管患者总体耐受性良好,但仍未能提高疗效。

  CP联合motesanib不能显著改善OS

  Motesanib是一种对血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2、3,血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和Kit有选择性作用的口服抑制剂。意大利学者斯卡廖蒂(Scagliotti)牵头实施了一项研究,评估了与CP+安慰剂相比,CP+motesanib能否提高非鳞癌NSCLC和腺癌亚组患者的OS期。

  研究纳入1090例未行全身治疗的ⅢB、Ⅳ期或复发晚期非鳞癌NSCLC(腺癌890例)患者,按1:1比例随机给予最多6个周期的CP(C:AUC=6;P:200 mg/m2)+motesanib(125 mg,每天1次)方案(A组)或CP+安慰剂方案(B组)治疗。主要终点为OS,次要终点包括PFS、AE、客观有效率(ORR)及胎盘生长因子(PLGF)变化与OS的相关性。

  截至分析时,中位随访期为10.6个月。与B组相比,A组OS未显著改善(见B2版表1)。A组分析显示,PLGF与OS无相关性。≥3级AE在A、B组的发生率分别为73%与59%;与B组相比,A组≥3级粒细胞减少症(22%对15%)、腹泻(9%对1%)、高血压(7%对1%)和胆囊炎(3%对0)更常见,两组5级AE发生率分别为14%与9%。故与CP相比,motesanib+CP不能显著改善晚期非鳞癌NSCLC患者OS。(LBA7512)

  

  ■ 点评

  日本Ⅲ期研究未能证实顺铂联合多西他赛每周疗法在一线治疗老年晚期NSCLC患者时有生存期优势。单药多西他赛每三周疗法仍是老年晚期NSCLC患者的标准一线化疗方案之一,其简单、方便,可缩短患者住院天数(或日间化疗病房使用天数),提高床位使用率,让患者有更多时间回归家庭和社会,从而提高老年患者的生活质量。

  另外两项Ⅲ期研究也是阴性结果,其失败的主要原因有两个。第一,没有从分子标志物层面选择患者入组。血管阻断剂ASA404目前尚无明确的分子靶点,而motesanib理论上是种多靶点抑制剂,然而,起关键作用的分子标志物呢?我们目前还不知道。第二,仍选择以OS期作为主要终点。在分子靶向个体化治疗时代,越来越多的临床试验设计以PFS期作为主要终点;对于化疗联合分子靶向治疗的临床试验,也应慎重考虑何者为最佳的主要终点。

  此外,上述三项Ⅲ期试验在2~3年前入组患者,那时,以EGFR为靶点的关于EGFR酪氨酸酶抑制剂一线个体化治疗的IPASS研究等尚未正式发表,一线标准治疗还是化疗。但现在的证据表明,局部晚期和晚期NSCLC至少应划分为EGFR基因突变型、野生型和状态未明型,这样更有利于临床实践和临床试验。 

  

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