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基于分子分型的肺癌研究集萃

作者:安社娟 吴一龙 来源:中国医学论坛报 日期:2011-07-15
此文章来源于www.cmt.com.cn

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  在2011年世界肺癌大会(WCLC)上,除靶向表皮生长因子受体(EGFR)、c-Met、ALK及血管生成抑制剂等药物的最新研究进展外,更引人注目的是基于分子变化的肺癌研究,这方面的研究贯穿于肺癌的流行病学、诊断、治疗、预测及预后等各方面。一些研究的结果提示,进展期肺癌的治疗已进入个体化时代,针对患者特定分子分型所制定的治疗方案,将可能使患者最大程度地获益。本文就分子分型方面的研究进行综合报道。

  基于组织学类型的肺癌分子分型

  传统的非小细胞肺癌(NSCLC)被认为是单一疾病体,然而近年的研究表明,NSCLC的两种主要亚型,腺癌和鳞癌,对靶向治疗和化疗具有明显不同的反应性,这促使研究者对不同组织学类型的肺癌患者进行了进一步分析。

  肺腺癌 美国学者约翰逊(Johnson)在大会报告中指出,肺腺癌患者的可发挥功能性驱动基因突变率为54%。对516例进展期肺腺癌患者进行基因型分析的结果显示,KRAS突变率为23%,EGFR突变率为18%,EML4-ALK融合发生率为9%,BRAF和PIK3CA突变率为2%。其他几项研究也得出了非常相似的结果。尽管EGFR和KRAS突变均与女性相关,但EGFR突变与低年龄及非吸烟状况相关,而KRAS突变与高年龄及吸烟史相关。

  中国孙教授等的关于中国非吸烟腺癌患者的研究显示,EGFR、KRAS突变率分别为78.8%、1.9%, EML4-ALK融合发生率为5.8%,人表皮生长因子受体2(HER2)突变率为3.8%。这两项研究人群分别来自不同种族,EGFR和KRAS的突变率有较大不同,这提示,除考虑组织学类型外,还需关注种族差异。

  肺鳞癌 近年来,对肺腺癌基因组特征和突变的分析使几种极具前景的靶向药物问世,如吉非替尼和crizotinib等。与肺腺癌相比,肺鳞癌靶向治疗的进步几乎可说是举步维艰。但在本次大会上,哈默曼(Hammerman)报告的一项肺鳞癌基因组研究结果提示,在约63%的肺鳞癌患者中,可分辨出至少1个可能的治疗靶点,但这些靶点尚需临床前研究模型确认。其研究结果表明,FGFR1、CCND1、EGFR与MCL1扩增率分别为20%~25%、8%、10%和10%,FGFR2、PIK3CA、BRAF、DDR2突变率分别为5%、9%、3%、4%,PTEN、CDKN2A突变/缺失率分别为18%、45%,PDGFRA扩增/突变率为9%。在这些分子中,关于FGFR1/2、PIK3CA和DDR2抑制剂的临床试验正在计划或进行中。

  SCLC 美国学者雷特曼(Rekhtman)发现,在82例小细胞肺癌(SCLC)中,2例(2.4%)为EGFR突变,KRAS突变与PIK3CA突变各1例(1.2%)。总体上,所有EGFR/KRAS突变性SCLC仅发生于一开始是腺癌而后为SCLC的变异型SCLC或伴有腺癌成分的混合型SCLC,从未见于单纯型SCLC。基于组织学类型的肺癌基因分析结果提示,肺腺癌、鳞癌、SCLC具有不同的基因谱。这有助于选择合适的靶分子进行个体化治疗。

  基于吸烟状况的肺癌分子分型

  尽管大部分肺癌可能归因于吸烟,但至少10%~15%的病例为非吸烟患者,女性似较男性更易受吸烟以外的其他因素影响。因此在今年的会议上,非吸烟肺癌倍受关注,除大会相关报告外,还有专家面对面的教育专场。

  加拿大学者图(Thu)在会上指出,与吸烟的肺癌患者相比,非吸烟患者具有更多的基因组不稳定性。若此结论正确,那么,对吸烟和非吸烟患者进行独立的研究和管理,可能使其更易获益。

  较早之前的研究者已观察到,吸烟和非吸烟肺癌患者的临床与分子生物学特征不同,但对两者基因组相异的数目仍知之甚少。直到最近几年,特别是在确定了EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)优势人群后,非吸烟患者的基因特征才引起广泛关注。

  美国学者派克(Paik)比较了301例从不吸烟和373例持续吸烟肺腺癌患者的驱动基因突变情况,EGFR和KRAS突变采用标准方法、ALK重排采用荧光原位杂交(FISH)方法鉴别并用聚合酶链式反应(PCR)法确认。EGFR突变率在非吸烟与吸烟者中分别为37%与14%,KRAS突变率分别为4%与43%,ALK融合率分别为12%与2%(P值均小于0.0001)。

  该研究还对基因型与患者生存期进行了分析,进展期(ⅢB/Ⅳ)非吸咽者和吸咽者的中位生存期分别为53.4个月与24.8个月(P<0.001)。在非吸烟者中,伴EGFR、KRAS与ALK变异者的中位总生存期分别为36.6个月、10.4个月与62.9个月;多因素分析显示,EGFR突变与KRAS突变、EGFR突变与ALK重排间的患者生存有显著差异;而对于特定基因型,非吸烟与吸烟者间无显著差异。这提示,肺腺癌的非吸烟和吸烟患者并非同一亚群;每种都有独特的驱动基因突变。

  基于分子分型肺癌的临床试验设计及治疗未来

  临床试验设计

  以往大部分临床研究未获成功的主要原因之一是,缺乏针对分子标志物的人群选择。加拿大学者曹(Tsao)在会上介绍了基于分子标志物的临床试验设计思路。大部分肿瘤临床研究设计是为了检测新治疗方法的疗效,如药物、放射或外科治疗。由于患者和肿瘤具有遗传异质性,对治疗的反应同样也具有异质性,因此,在设计临床试验时,针对特定分子特征人群进行的研究将有望得到更理想的结果。

  未来

  肺癌治疗正从“一刀切(one-size fits all)”的模式向基于基因组特征的个体化治疗模式转变。目前常见的驱动基因,大部分有较为明确的功能特征和靶向药物,现总结如下。

  EGFR EGFR在肺癌的某些亚型中高表达和突变。EGFR抑制剂在EGFR依赖的肺癌中显示出应用前景,该类药物有厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和PF 299804等。

  继发耐药主要发生于第一代抑制剂,主要机制有T790M突变、MET表达和(或)扩增及其他。目前,在体内实验中确定可克服EGFR抑制剂耐药的药物至关重要。

  KRAS KRAS突变率在肺腺癌中约为22%~25%,在肺鳞癌中约为7%;吸烟状况可影响KRAS突变率;KRAS突变是一个弱的预后因素。

  目前,KRAS突变状况尚不能用于任何治疗方案的患者选择。在研的针对RAS和RAF的药物有索拉非尼、GSK1120212、AZD6244和AS703026。

  ALK ALK融合与肺腺癌患者诊断时低年龄、不吸烟状况和肝转移相关,与性别、分期和脑转移无关。ALK融合率在肺腺癌中约9.6%。

  针对ALK的抑制剂为crizotinib,目前的临床试验已证实,该药对于ALK融合患者具有很好疗效。

  MET MET通常在肺癌中高表达,MET/HGF信号轴与肿瘤细胞的多种生物学功能相关,包括其增殖、生存、迁移和侵袭等,同时也是肿瘤血管生成的重要因子;MET激活可能与化疗、放疗抵抗性相关,也可能与其他靶向药物耐药相关。

  MET在肺癌中有时突变和(或)扩增,其扩增率在肺腺癌中约4.1%,与年龄、性别、分期、吸烟状况及脑或肝转移无关,是很多肿瘤,包括NSCLC的预后不良因素。因此,MET是肺癌中一种极具前景的新分子靶标,设计基于MET特征的临床试验将至关重要。MET扩增抑制剂有XL184、ARQ-917和Metmab等。目前亟待进行临床试验以确定具有良好疗效者的生物学特征。

  其他 除以上针对EGFR、KRAS、ALK、MET的靶向药物外,尚有一些分子靶向药物处于研究中,如针对HER2突变或扩增的曲妥珠单抗、拉帕替尼与PF 299804等,针对PI3K突变或扩增的GDC-0941、XL-147、XL-765、PX-866、BEZ-235与BKM120等,针对FGFR1扩增的BJG398、AZD4547与TKI258等。这些药物均有待进一步的研究。

  作者:广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院 安社娟 吴一龙 发自荷兰阿姆斯特丹


关键字: 分子分型,肺癌
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