肿瘤

消化道肿瘤•mCRC 小分子抑制剂研究

作者:军事医学科学院附属医院 徐建明 来源:中国医学论坛报 日期:2012-08-01
导读

         国际多中心Ⅲ期 GER- COR DREAM 试验入组 700 例初治、不可切除转移性结直 肠癌(mCRC)患者,在一线贝 伐珠单抗(Bev)联合 FOLF- OX、XELOX 或 FOLFIRI 治疗 后,446例病情无进展(FOLF- OX-Bev 59.4% 、XELOX- Bev 30.3% 、FOL

  摘要号 LBA 3500

  Bev 联合厄洛替尼 维持治疗改善 PFS

  国际多中心Ⅲ期 GER- COR DREAM 试验入组 700 例初治、不可切除转移性结直 肠癌(mCRC)患者,在一线贝 伐珠单抗(Bev)联合 FOLF- OX、XELOX 或 FOLFIRI 治疗 后,446例病情无进展(FOLF- OX-Bev 59.4% 、XELOX- Bev 30.3% 、FOLFIRI-Bev10.3%),随机接受 Bev维持或 Bev+厄洛替尼(E)维持治疗。 中位随访 31.0 个月的结果显 示,Bev+E组比 Bev组维持治 疗无进展生存(MT-PFS)期显 著延长(5.8 个月对 4.6 个月; HR=0.73,P=0.005)。 总 生 存(OS)数据尚不成熟。

  不良反应方面,BEV+E 组 3/4 级腹泻(9%对<1%)以 及 3 级皮肤毒性(19%对 0)较 多见。

 

  ■外国点评•摘要号 LBA 3500

  mCRC 联合靶向治疗仍面临挑战

  美国德克萨斯大学 M.D. Anderson 癌症中心 Garrett

  DREAM 试 验 是 在 一 线 化 疗 联 合Bev 治疗后部分缓解(PR)和病情稳定(SD)的 mCRC 患 者 中 ,研 究 贝 伐 珠 单 抗联合 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 厄洛替尼作为维持治疗的疗效。

  DREAM 研 究 设 计 是 基 于 以 下 科 学推理:首先,EGFR 和 VEGF(R)信号 通路存在广泛的交叉联系;然而,既往 研究联合细胞毒性化疗、抗 EGFR 单抗 和抗 VEGF 单抗,不但未能提高疗效, 反而导致治疗毒性难以耐受。

  临床前期研究结果也支持这一推 理 。Poindessous 等 研 究 发 现 ,体 外 试 验 中 ,VEGFR 和 EGFR 小 分 子 抑 制 剂 显 示 出 协 同 抑 瘤 的 功 效(Clin Cancer Res,2011)。Larsen 等 的 研 究 也 提 示 , 在异种移植(xenograft)肿瘤模型中,贝 伐珠单抗和厄洛替尼显示出良好的协 同疗效(INSERM U938)。

  DREAM 研 究 结 果 也 证 明 了 贝 伐 珠 单 抗 联 合 厄 洛 替 尼 的 优 势 ,且 治 疗 的毒性在可接受范围。

  综 上 所 述 ,DREAM 研 究 证 明 了 EGFR-TKI 与 VEGF 单 抗 联 合 的 治 疗 理 念 ;联 合 靶 向 药 物 维 持 治 疗 显 示 出 PFS 的获益。但是,如果研究不能进一 步提供长期生存获益的数据或研究结 束后使用 EGFR 单抗治疗混淆了 OS 数 据 ,这 一 联 合 治 疗 策 略 都 很 难 用 于 临 床实践。

 主题  

徐建明 

 ■中国点评•摘要号 LBA 3500

  双重靶向治疗可能成为未来 mCRC 的治疗模式

  军事医学科学院附属医院 徐建明

  几 年 前 的 两 项 临 床 研 究 CAIRO2和 PACCE 均表明,靶向 EGFR 单抗和靶 向 VEGF 单 抗“ 强 强 联 合 ”并 不 能 给 mCRC 患者带来生存获益。而 DREAM 研究中靶向 EGFR 的 TKI 与靶向 VEGF 单抗的联合显示了 PFS 期的显著延长。 是 否 贝 伐 珠 单 抗与 EGFR-TKI 的联合与两个单抗的联合存在不同的机 制? 还 是 因 为 经 过 化 疗 联 合 贝 伐 珠 单 抗 6~12 个周期治疗后,选择出的获益 患 者 预 后 相 对 较 佳 ,作 用 较 弱 的EGFR-TKI 确实对这类人群有效?这些推论还难以确定。

  MACRO 研究已经初步证实,贝伐 珠 单 抗 在 联 合 化 疗 获 益 后 ,以 贝 伐 珠 单 抗 单 药 作 为 维 持 治 疗 的 作 用 。 所 以 ,在 此 基 础 上 ,DREAM 研 究 的 结 果 表 明 ,贝 伐 珠 单 抗 联 合 EGFR-TKI 的 维 持 治 疗 能 锦 上 添 花 ,说 明 双 重 靶 向 治疗仍然可能成为未来 mCRC 治疗的 模式,当然,本研究的 OS 和根据 KRAS 分层后的疗效数据值得进一步关注。

  摘要号 LBA3501

  Ⅲ 期 X-PECT研 究未能证实perifosine 疗效 

  基于Ⅱ期研究的阳性结 果 ,Ⅲ 期 X-PECT 研 究 纳 入468 例标准治疗失败的 mCRC患 者 ,随 机 给 予 其 perifosine联 合 卡 培 他 滨(Cap + P 组Cap 1000 mg/m2 PO BID,第1~14 天 ,P 50 mg PO QD)或Cap 联 合 安 慰 剂(Cap 组)治 疗 。 首 要 终 点 为 总 生 存(OS),次要终点包括有效率、 无进展生存(PFS)、安全性以 及生物学标志物分析。

  中 位 随 访 6.6 个 月 的 结 果显示,Cap+P 组与 Cap 组患 者 的 中 位 OS(6.4 个 月 对 6.8 个月;HR= 1.111,P =0.315)、 两组 KRAS 野生型患者的中 位 OS(6.6 个 月 对 6.8 个 月 ; HR=1.020,P =0.894)以 及 两 组 KRAS 突变型患者的中位 OS(5.4 个月对 6.9 个月;HR=1.192,P =0.238)间均无显著 差异。

  P-Cap 组 与 Cap 组 常 见,3/4 级 治 疗 相 关 不 良 反 应 为 腹泻(6.0%对 6.0%)、手掌脚 底红肿综合征(Palmar-plan⁃ tar,6.4% 对 4.3% )、呕 吐(,3.4%对 3.0%)。

 

  ■ 外国点评•摘要号 LBA3501

  PerifosineⅢ期研究阴性结果原因分析

  美国德克萨斯大学 M.D. Anderson 癌症中心 Garrett

  Perifosine(D-21266)是 一 种 人 工 合 成 的 烷 基 磷 酸 酯 类 药 物(alkylphos⁃ pholipid),是 米 替 福 新(miltefosine)的 类似物,其作用机理可能是通过调节细 胞膜上的信号而诱导细胞凋亡。

  临床前研究显示,perifosine 能够抑制 多 种 肿 瘤 细 胞 的 生 长 ,同 时 证 实perifosine 能够抑制 AKT 的活化。尽管 AKT 突变在结直肠癌中发生率比较低, 但其下游信号分子的突变在结直肠癌 中比较常见。在体外研究中,perifosine 联合 5 氟尿嘧啶(5-Fu)抑制结直肠癌 细胞生长的效力并不显著,且与剂量、 时程、细胞系的选择有关。

  在既往的Ⅱ期研究中,perifosine 联 合卡培他滨对比卡培他滨单药,显示出 生存优势(J Clin Oncol,2011)。但是这 项研究共纳入 7 种不同肿瘤的患者,其 中仅有 38 例 CRC 患者,较小的人群增 加了研究的偏差。

  Ⅲ 期 X-PECT 研 究 未 能 验 证Ⅱ 期 研究阳性结果的原因,首先是 perifosine 的临床前研究数据并不显著。其次,比较Ⅱ期研究和Ⅲ期 X-PECT 研究,除入 组人数外,还有以下几点值得关注。

  ⒈ 入组患者既往接受治疗情况: 在Ⅱ期研究中,中位治疗线数为二线, 而 X-PECT 研究则是四线。

  ⒉ 5-Fu 耐药患者比例:在Ⅱ期研究 中 ,两 组 均 为 70% 左 右 ,而 X-PECT研究中两组均为 100%。

  ⒊ 1、2 度贫血患者比例:在Ⅱ期研究 中,两组分别为5%和3%左右,而X-PECT 研究中两组分别为21%和12.9%。

  ⒋ 影像学反应率:在Ⅱ期研究中, 两 组 分 别 为 20% 和 7% ,而 X-PECT 研 究中两组为 6%和 7%。

  总之,X-PECT 研究未能证实 peri⁃ fosine 的 获 益 ,这 一 结 果 也 暂 不 会 对 mCRC 的治疗实践有影响。

  目前,perifosine 联合硼替佐米、地 塞米松治疗多发性骨髓瘤的研究正在 进行中,对 PI3K/AKT 信号通路分子突 变状态的研究以及 perifosine 对 AKT 信 号强度的影响等,可能作为生物学标志 物,将患者分组进行有效性研究。

  ■中国点评•摘要号 LBA3501

  军事医学科学院附属医院 徐建明

  作为信号传导通路的抑制剂或调节 剂 ,perifosine Ⅱ 期 临 床 研 究 虽 然 表 现 出 了 与 卡 培 他 滨 的 协 同 作 用 ,但 是在X-PECT 研究中却并没有重复出这样的结果,这说明,卡培他滨用于治疗难治性 mCRC 患者可能并不是选择,不 能体现出卡培他滨与 perifosine 的协同 作用。

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