肿瘤

消化道肿瘤•mCRC抗血管生成治疗

作者:中山医科大学附属肿瘤医院 陈功 来源:中国医学论坛报 日期:2012-08-01
导读

         Ⅲ 期 TML 研 究 纳 入 820 例 不 可 切 除 、一 线 含 贝 伐 珠 单抗(Bev)化疗(基于奥沙利 铂或伊立替康的方案)结束 3 个 月 内 病 情 进 展 mCRC 患 者&nbs

  摘要号 CRA3503

  mCRC 二线继续贝伐 珠单抗治疗生存仍获益

  Ⅲ 期 TML 研 究 纳 入 820 例 不 可 切 除 、一 线 含 贝 伐 珠 单抗(Bev)化疗(基于奥沙利 铂或伊立替康的方案)结束 3 个 月 内 病 情 进 展 mCRC 患 者 ,随 机 入 组 接 受 化 疗 联 合 或不联合 Bev。结果显示,二 线 治 疗 继 续 使 用 Bev 延 长 mCRC 患 者 总 生 存 期(OS11.2 个 月 对 9.8 个 月 ;HR=0.81,P =0.0062)和无进展生 存 期(PFS,5.7 个 月 对 4.1 个 月;HR=0.68,P <0.0001)。

  与既往数据相比,二线继 续 Bev 治疗的患者,其 Bev 相 关不良反应发生率并未增加。

  ■ 外国点评•摘要号 CRA3503

  mCRC 进展后的治疗选择

  美国加州大学旧金山分校 Venook

  TML 研究的结果再次确认了注册 研究存在局限性。既往 BRiTE 注册研 究显示二线继续 Bev 治疗可将进展后 OS 期从 9.5 个月延长至 19.2 个月。但 TML 研究仅显示 1.4 个月的优势。

  TML 研究结果给我们提出了以下 在 临 床 实 践 中 亟 待 回 答 的 问 题 :如 果 Bev 可以用于二线治疗,那么三线及以 后的治疗是否也可以继续使用?使用EGFR 单 抗 的 KRAS 野 生 型 患 者 是 否 也 应 该 使 用 Bev? 择 期 手 术 前 还 是 否 需 要 停 止 Bev? 在 什 么 样 的 毒 性 反 应 下,Bev 应该停药?其他抗血管生成药 物 ,如 aflibercept、regorafenib 是 否 能 够 增加 Bev 的疗效?

  为更准确筛选从治疗中获益的患 者 ,我 们 需 要 生 物 学 标 志 物 进 行 疗 效 预测。

  

  ■ 中国点评•摘要号 CRA3503

  贝伐珠单抗的跨线治疗可使 mCRC 患者持续获益

  中山医科大学附属肿瘤医院 陈功

  TML 试验的结果表明一线治疗进展 后 跨 线 继 续 使 用 贝 伐 珠 单 抗 可 让 mCRC 患者持续获益,而且,这种治疗总 体是安全的、可耐受的,并未观察到血 栓、穿孔等相关的特殊不良事件的增加。

  但 TML 试验也还有些问题,例如, 患 者 群 体 的 选 择 性 较 高 ,要 能 耐 受 长 期使用贝伐珠单抗,一线 PFS 要>3 个 月 ,而 且 ,无 治 愈 的 可 能(转 移 瘤 无 法 根 治 性 切 除);更 重 要 的 是 ,持 续 使 用 贝伐珠单抗获得的 OS 获益仅为 1.4 个 月 ,远 远 短 于 BRiTE 研 究 中 观 察 到 的9.7 个 月(19.2 个 月 对 9.5 个 月),而 这1.4 个月的临床意义到底如何评价,尤 其在考虑治疗费用-效益比之后,就更是仁者见仁,智者见智的问题了。关于抗血管生成治疗的持续使用问 题 一 直 备 受 关 注 ,因 为 肿 瘤 的 血 管新 生 是 一 个 持 续 的 过 程 ,基 础 研 究 表 明,抗血管生成治疗一旦停止,被抑制 的血管新生会在 1 周左右迅速恢复。

  因此,有人提出了是否应该持续使 用抗血管生成抑制剂的假说,之后在非 随 机 性 的 大 型 观 察 性 研 究 BRiTE 和 ARIES 中,观察到了类似的临床获益, 而 TML 是第一项证实贝伐珠单抗跨线 治疗可让 mCRC 患者持续获益的大型 Ⅲ期随机对照临床研究,为这一临床问 题提供了更高级别的循证医学证据。

  而随之而来的问题是,KRAS 野生 型 患 者 ,一 线 含 贝 伐 珠 单 抗 的 治 疗 失 败 后 ,二 线 治 疗 是 继 续 贝 伐 珠 单 抗 还 是换用抗 EGFR 单抗治疗,我们拭目以 待更多的临床试验来为此揭晓答案。

 

  摘要号 3505

  Aflibercept疗效与既 往贝伐珠单抗使用史无关

  在 VELOUR 研 究 1226 例 入 组 患 者 中 ,Afl 组(af⁃ libercept 联 合 FOLFIRI)有186 例患者、安慰剂组(安慰 剂联合 FOLFIRI)有 187 例患 者 既 往 曾 接 受 贝 伐 珠 单 抗Bev)治疗,两部分患者的特 质平衡(中位年龄 60 岁、男性 占 58% 、PS 0~1、55% 患 者 大 于 1 处转移灶)。尽管研究的 统计学设计不足以比较两部 分 患 者 的 生 存 ,但 与 安 慰 剂组比较,Afl 组患者 OS 和 PFS未 得 到 显 著 改 善(OS,P =0.7231;PFS,P =0.6954)。

  在 Afl 组,患者既往是否 接受 Bev 治疗,其 3/4 级治疗 相 关 不 良 反 应 发 生 率 相 似(Bev+ 82.5%,Bev- 83.9%)。

 

  ■外国点评•摘要号 3505

  抗血管生成治疗选择

  美国加州大学旧金山分校 Venook

  既往报告的Ⅲ期 VELOUR 研究显 示,Afl 联合 FOLFIRI 方案(Afl 组),对比 安慰剂联合FOLFIR(I 安慰剂组),可改善 既往治疗进展(PD)的 mCRC 患者生存, 总生存期延长 1.4 个月。本次大会报到 的 VELOUR 研究的分组分析显示,既往 贝伐珠单抗的治疗史不影响aflibercept治 疗获益,尽管如研究者所指出的,研究设 计不具有比较两组差异的统计学力度。

  同时,值得注意的是,VELOUR 研究 结果显示,患者对 aflibercept 的有效率RR)非常高。在FOLFOX 治疗进展后接 受 FOLFIRI 联合 aflibercept 治疗的患者 中,RR 高达 23.3%,这是否与 aflibercept 的特殊治疗活性有关,值得进一步研究。 未来,为了进一步甄别应接受 aflibercept 治疗的患者,需要着力寻找可以指导肿 瘤抗血管生成治疗的生物学标志物。

 

  主题

陈功

  ■中国点评•摘要号 3505

  既往贝伐珠单抗治疗后患者仍能从 aflibercept 获益

  中山医科大学附属肿瘤医院 陈功

  Aflibercept 是将人 VEGF 受体 1 和2 细 胞 外 关 键 功 能 区 融 合 至 人 IgG Fc 而 形 成 的 融 合 蛋 白 ,能 结 合 并 阻 断 血 液里所有的人 VEGF-A 亚型、VEGF-B和胎 盘 生 长 因 子 ,因 此 又 被 称 为VEGF Trap。 其 与 VEGF-A 结 合 的 亲 和 力 要 远 高 于 体 内 自 然 受 体 的 亲 和 力 ,因 此 能 对 VEGF-A 通 路 及 效 应 产 生强力抑制。

  欧 洲 的 大 型 Ⅲ 期 研 究 VELOUR, 入 组 1226 例 mCRC 患 者 ,旨 在 研 究 一 线含奥沙利铂的治疗失败后对比二线 治 疗 接 受 FOLFIRI ± aflibercept 的 疗 效。2011 年 ESMO 报道的研究结果显 示 ,aflibercept 加 入 FOLFIRI 为 基 础 的 二 线 治 疗 后 显 著 延 长 了 OS(13.5 个 月 对 12.06 个 月) 和 PFS(6.9 个 月 对 4.67 个 月)。 Aflibercept 也 有 望 成 为 治 疗mCRC 的另一个标准靶向药物。本次ASCO 大会,VELOUR 试验进行亚组分 析 报 道 ,提 示 既 往 贝 伐 珠 单 抗 的 治 疗 并 不 影 响 二 线 治 疗 中 aflibercept 带 来 的 生 存 获 益 ;在 PFS 方 面 的 发 现 也 是 一致的。安全性数据也提示既往的治 疗并不影响 aflibercept 的安全性。

  尽管目前还不清楚贝伐珠单抗和 aflibercept 在 具 体 的 作 用 环 节 和 效 应 上 有 何 区 别 ,但 均 属 抗 血 管 生 成 治 疗 的 范 畴 。 结 合 上 述 的 TML 试 验 结 果 , VELOUR 试 验 的 这 个 亚 组 分 析 资 料 , 可 能 从 一 个 侧 面 提 供 了 证 据 ,支 持 抗 血管生成治疗的跨线应用可让患者持 续获益。而接下来临床面临的问题就 是,如果需要跨线的抗血管生成治疗, 贝伐珠单抗和 aflibercept,哪一个更佳 呢?临床医生又应该如何选择?

  

  摘要号 3502

  Regorafenib 可 改 善 mCRC 预后

  Ⅲ 期 CORRECT 研 究 入 组 760 例标准治疗中或治疗 结束后 3 个月内病情进展患 者,按 2:1 的比例接受最佳支 持 治 疗 联 合 regorafenib REG 组)或 联合安慰剂(安 慰 剂 组)。 结 果 显 示 ,REG 组 患 者 中 位 总 生 存(OS)期6.4 个 月 对 5.0 个 月 ,HR=0.77,单 臂 P =0.0052)和 中位 无 进 展 生 存(PFS)期(1.9 个月对 1.7 个月,HR=0.49,单 臂 P <0.000001)均 显 著 改 善。在按地域、年龄、诊断至入 组 时 间 、既 往 治 疗 、KRAS 状态进行的亚组分析中,OS 和 PFS 均显示获益。

  常见3 级以上不良反应为 手足皮肤反应(16.6%)、乏力9.6%)、高血压(7.2%)、腹泻(7.2%)、皮疹脱屑(5.8%)等。

 

  ■外国点评•摘要号 3502

  Regorafenib 获益分析

  美国德克萨斯大学 M.D. Anderson 癌症中心 Garrett

  CORRECT 研 究 结 果 证 实 了 rego⁃ rafenib 在 PFS 和 OS 方面的获益,但也 显 示 了 其 明 显 的 毒 副 作 用 。 将 COR⁃ RET 研 究 中 记 录 的 regorafenib 的 副 作 用 发 生 率 与 SHARP 研 究 中 索 拉 非 尼 的副作用作一个横向比较,regorafenib 的 手 足 皮 肤 反 应(46.6% )、乏 力(47.4% )、皮 疹/脱 屑(26% )、厌 食(30.4%)的发生率均高于索拉非尼(分 别为 21%、22%、16%、14%)。在 COR⁃ RECT 研 究 中 ,还 有 1% 的 治 疗 相 关 死 亡发生。
 

  Regorafenib 获得如此优良的治疗效果的原因是什么?是否有更多其他 的 信 号 通 路 在 治 疗 中 被 抑 制( 如 PDGF-β、BRAF、Kit、FGFR1、TIE-2)? 或 是 尽 管 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 后 病 情 进 展,患者仍然主要从 regorafenib 的抗血 管生成作用中获益?是否良好的治疗 效 果 应 归 功 于 regorafenib 优 异 的 药 代 动力学?这些还需要通过进一步的临 床研究设计而探明。

  基于 CORRECT 研究的结果,我预 计,FDA 可能会批准 regorafenib 成为体 能 状 态 较 好 、对 化 疗 抵 抗的 mCRC 患 者的治疗选择。

  

  ■中国点评•摘要号 3502

  Regorafenib 为 mCRC 的末线治疗带来生存获益

  中山医科大学附属肿瘤医院 陈功

  Regorafenib 是 一 种 口 服 新 型 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂(TKI)靶 向 药 物(BAY 73-4506),其作用机制包括通过 抑 制 VEGFR 1~3、Kit、PDGFR, RET 等 多 靶 点 通 路 而 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 ,也 被 用 于 三 线 治 疗 胃 肠 道 间 质 瘤(GIST)。 CORRECT 试 验 旨 在 研 究 所 有 标 准 治 疗 失 败 后 的 mCRC 接 受 regorafenib 和 安 慰 剂 治 疗 的 疗 效 。 已 经失败的标准治疗必须包括所有的细 胞毒药物(氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊 立 替 康)以 及 贝 伐 珠 单 抗 和 西 妥 昔 单 抗(KRAS 野 生 型),因 此 ,可 认 为 是 mCRC 的末线治疗。

  Regorafenib 是 第 一 个 被 证 实 了 对 mCRC 有治疗活性的 TKI 靶向药物,极 有可能成为继贝伐珠单抗和西妥昔单 抗之后被批准使用的 mCRC 标准治疗 靶 向 药 物 ,听 闻 其 所 属 公 司 已 经 向 美 国 FDA 递 交 regorafenib 作 为 mCRC 治 疗适应证的申请。

  继 贝 伐 珠 单 抗 和 西 妥 昔 单 抗 之 后,mCRC 靶向治疗的发展几乎停滞了 大 约 5 年 时 间 ,因 此 ,regorafenib 和 aflibercept 在相关试验中获得成功,给 业 界 多 少 带 来 了 些 惊 喜 ,期 待 它 们 能 成为 mCRC 靶向治疗的新型标准药物, 使患者获益。

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