肿瘤

WB-308可作为吉非替尼替代品用于NSCLC

作者:王英 来源:生物通 日期:2015-03-11
导读

         并指出,WB-308可做为吉非替尼一种理想的替代品,在非小细胞肺癌的临床治疗中具有潜在的应用价值。总之,该研究小组目前进行的WB-308临床前研究表明,WB-308的作用类似于吉非替尼,并损害EGFR激酶的活性,从而抑制非小细胞肺癌的细胞生长。

关键字:  吉非替尼 | NSCLC 

        近日,第二军医大学、华东师范大学、中南大学第三湘雅医院及德州大学奥斯汀分校的研究人员,在美国权威肿瘤研究杂志《Oncotarget》发表题为“Inhibition of non-small cell lung cancer (NSCLC) growth by a novel small molecular inhibitor of EGFR”的研究。在这项研究中,研究人员筛选了实验室中合成的一个新化合物化学库,并鉴定了一种新的化合物,名为WB-308。并指出,WB-308可作为吉非替尼一种理想的替代品,在非小细胞肺癌的临床治疗中具有潜在的应用价值。

        尽管研究人员进行了大量临床试验,旨在提高患者生存率,但是肺癌仍然是全球男性和女性癌症相关死亡率的主要原因。肺癌有两种主要类型;一类是非小细胞肺癌(NSCLC;占所有肺癌的80%),包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌;另一种类型是小细胞肺癌,表现出神经内分泌特征。延伸阅读:《Cancer》:头颈癌和非小细胞肺癌的新生物标志物。

        根据最新报道,非小细胞肺癌的平均存活率仅为16%。超过一半的肺癌病例在转移后才被确诊,其中位生存时间为8个月。约80%的肺癌病例为非小细胞肺癌(NSCLC),通常是在晚期才被诊断。关于肺癌的死亡率,80%到90%的病例与转移性有关,其中一种最常见的情况是骨转移。在肺癌骨转移中,最常见的靶器官是脊柱,这会对病人的康复率和生活质量造成更加严重的后果。

        越来越多的证据表明,表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤发生、耐药性、复发和各种癌症的转移过程中起着关键的作用。作为一种最常见的胞外蛋白配体表皮生长因子家族(EGF家族)的细胞表面受体,表皮生长因子受体属于ErbB受体家族。下游的信号蛋白参与多种信号转导通路,如MAPK、AKT、ERK1 / 2和JNK途径,通过EGFR自身磷酸化而触发。

        此外,根据它们对DNA合成的致癌作用和促细胞增殖的特性,它们与肿瘤发生有关。同时,导致EGFR过度表达或过度活动的基因突变,也与许多癌症有关,包括肺癌,特别是非小细胞肺癌。鉴于EGFR是非小细胞肺癌一个最常见的突变基因,EGFR已被认为是非小细胞肺癌治疗的重要靶标。同时,吉非替尼(Gefitinib)被认为是非小细胞肺癌治疗主要的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其通过抑制EGFR致癌信号而发挥作用。

        药物吉非替尼耐药性主要是由于发生在EGFR激酶结构域内的突变而造成的。自从Paez JG最初报道EGFR相关突变可改变药物治疗的效果以来,也有研究揭示了其他的耐药性分子机制。其中,改变药物敏感性的EGFR-TKIs突变,通常发生在外显子18-21,其中49%含有外显子19缺失突变,这些EGFR突变中有45%包含外显子21的点突变L858R。这两种类型的EGFR突变可增加EGFR激酶活性,从而导致NSCLC患者对EGFR-TKIs临床治疗的敏感性增加。

        此外,并非所有的突变都会导致治疗敏感性增加。例如,包括外显子20插入的基因突变,赋予了EGFR-TKIs耐药性。近一半的耐药NSCLC患者在EGFR的外显子20具有T790M突变,这被认为是耐药性的主要原因。在EGFR 中T790M的二次突变也与耐药性以及MET扩增相关。大多数的突变,除了T790M或Met扩增,可通过适当的选择和二代酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼和Afatinib)的组合而得以消除。然而,目前还没有有效的TKI可用于具有T790M和MET扩增突变的非小细胞肺癌。因此,开发靶定EGFR的新的小分子就具有重要意义,可以克服肺癌治疗中的化疗耐药性,特别是肺癌。

        在这项研究中,研究人员筛选了实验室中合成的一个新化合物化学库,并鉴定了一种新的化合物,名为WB-308。WB-308是一种强有力的抑制剂,可有效地对抗野生型和突变型EGFR激酶活性,反过来,又表现出惊人的非小细胞肺抗癌疗效。此外,这些结果表明,当与现有的EGFR抑制化合物(如吉非替尼)相比时,WB-308的独特性在于它的细胞毒性减弱。

        总之,该研究小组目前进行的WB-308临床前研究表明,WB-308的作用类似于吉非替尼,并损害EGFR激酶的活性,从而抑制非小细胞肺癌的细胞生长。此外,小鼠模型表明,WB-308的全身给药,可防止肺癌细胞移植瘤模型,尤其是患者来源的异种移植小鼠模型。研究得出结论:WB-308可做为吉非替尼的一种理想替代品,在NSCLC的临床治疗中具有潜在的应用价值。

分享:

评论

我要跟帖
发表
回复 小鸭梨
发表

copyright©医学论坛网 版权所有,未经许可不得复制、转载或镜像 京ICP证120392号 京公网安备11010502031486号

京卫网审[2013]第0193号

互联网药品信息服务资格证书:(京)-经营性-2012-0005

//站内统计 //百度统计 //站长统计
*我要反馈: 姓    名: 邮    箱: