肿瘤

外周T细胞淋巴瘤的治疗新进展

作者:中山大学肿瘤医院内科黄慧强严正 来源:临床肿瘤学论坛 日期:2015-06-01
导读

         外周T 细胞淋巴瘤(PTCL)在亚洲的发病率显著高于欧美地区。我国由于人口众多、患者数量较大,因此T细胞淋巴瘤治疗的新进展倍受中国医生的关注。相比于B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤的治疗总体进展较为缓慢,但个别亚型上有突破性进步,更多的新药正在研究当中,笔者在此对T细胞淋巴瘤的治疗新进展进行介绍。

       

        化疗进展

        当前美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐的PTCL 一线治疗方案仍然源于对B 细胞淋巴瘤的治疗经验,如环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(CHOP)、CHOP + 依托泊苷(CHOEP)、改良的环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松方案与培美曲塞+阿糖胞苷交替(HyperCVAD/MA),以及剂量调整的依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星(EPOCH)等方案,但上述方案中无证据显示哪个方案优于其他。有研究认为,CHOP+依托泊苷可使年轻ALK(+)间变大细胞淋巴瘤(ALCL)患者获益,但尚无定论。苯达莫司汀和吉西他滨被尝试用于治疗复发或难治性PTCL,有一定疗效但效果差强人意。在临床实践中大多选用CHOP 及CHOP样方案。

        根据国际T 细胞淋巴瘤项目(International T-cell Lymphoma Project)对1000例PTCL患者进行前瞻性观察随访显示,患者5 年总生存(OS)率为44%。据文献报告,高ALK(+)ALCL 的预后(5 年OS 率)最好,为60%~80%;ALK(-)患者预后略差,为35%~50%;非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)预后中等,为20%~40%;胃肠和肝脾PTCL 预后极差,中位OS 期仅数月。小样本非随机研究显示,造血干细胞移植(HSCT)可使PTCL 患者获益,特别是用于年轻患者的一线治疗,5年OS率在选择性患者中达45%~80%,故目前国际主流共识为,首次化疗缓解后或复发病例经挽救方案化疗缓解后,建议自体造血干细胞移植作为巩固治疗。

        NK 细胞或T 细胞淋巴瘤在过去疗效很差,近年来因门冬酰胺酶的引入及放疗靶区及剂量的优化,其疗效显著提高。甲氨蝶呤+异环磷酰胺+ L-天冬酰胺酶+依托泊苷(SMILE)和L-天冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松(AspaMetDex)为目前指南推荐的方案,其缺点为毒性大,因此各种其他含酶方案被广泛使用。此外,笔者所在中山大学肿瘤医院采用培门冬酶联合吉西他滨+草酸铂(P-Gemox)同时结合放疗治疗NK/T 淋巴瘤早期和晚期患者,4年OS率分别达到90%和40%。如果再加自体造血干细胞移植,远期生存率可达到60%。总之,含L-天冬酰胺酶的化疗方案使NK/T淋巴瘤的疗效得到较明显的提高。

        普拉曲沙(pralatrexate)为一种新型叶酸代谢拮抗剂,可以选择性地蓄积在肿瘤细胞内阻断嘌呤和嘧啶的合成。在关键性Ⅱ期研究中治疗复发或难治性PTCL,完全缓解(CR)率为11%,客观缓解率(ORR)为29%,中位缓解持续时间为10.1 个月。美国食品与药物管理局(FDA)已批准pralatrexate用于治疗复发或难治性PTCL。Pralatrexate+罗咪酯肽(romidepsin)联合应用在临床前研究和动物模型中均显示了较强协同作用,目前正在进行二者联合治疗的Ⅰ期研究。另据研究报告,pralatrexate+低剂量bexarotene 治疗14 例复发或难治性蕈样霉菌病,其中7例有效,疗效似乎优于pralatrexate单药治疗,并且耐受良好。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)Romidepsin 和 belinostat HDACi 治疗 PTCL为近年来的热点。被美国FDA批准用于治疗复发或难治性PTCL 的HDACi 包括romidepsin 和belinostat这两种药物。在3项romidepsin单药治疗复发或难治性PTCL 研究中,CR 率为15%~22%,ORR 为22%~38%,其中一项研究的中位OS期达到11.3个月。最近一项Ⅰb/Ⅱ期研究应用romidepsin+CHOP治疗37例PTCL初诊患者,其中位无进展生存(PFS)期达到21.3个月,3年OS率达到70.7%。Belinostat在一项Ⅱ期研究中被用于治疗129例复发或难治性PTCL患者,其CR率和ORR分别为10%和26%,中位缓解持续时间为8.3 个月。作为HDACi,belinostat 和romidepsin能够增强抑癌基因的转录水平,但其作用机制可能不仅局限于此。

        组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)

        Romidepsin 和 belinostat HDACi 治疗 PTCL为近年来的热点。被美国FDA批准用于治疗复发或难治性PTCL 的HDACi 包括romidepsin 和belinostat这两种药物。在3项romidepsin单药治疗复发或难治性PTCL 研究中,CR 率为15%~22%,ORR 为22%~38%,其中一项研究的中位OS期达到11.3个月。最近一项Ⅰb/Ⅱ期研究应用romidepsin+CHOP治疗37例PTCL初诊患者,其中位无进展生存(PFS)期达到21.3个月,3年OS率达到70.7%。Belinostat在一项Ⅱ期研究中被用于治疗129例复发或难治性PTCL患者,其CR率和ORR分别为10%和26%,中位缓解持续时间为8.3 个月。作为HDACi,belinostat 和romidepsin能够增强抑癌基因的转录水平,但其作用机制可能不仅局限于此。

        我 国 自 主 研 发 的 HDACi 西 达 本 胺(chidamide)是拥有我国自主知识产权的亚型选择性HDACi 口服药物。在关键性Ⅱ期研究中,入组83 例复发或难治性PTCL 患者,其中对79例患者进行了疗效评价,其ORR为28%,中位缓解持续时间为9.9个月,中位OS期为21.4个月,主要指标ORR与pralatrexate和romidepsin相当,而安全性、耐受性优于这两种药物,主要的安全性问题为可控的血液毒性,目前该药已在国内上市,也是我国首个获美国FDA 批准在美国进行临床研究的中国原创化学新药。目前已在美国完成Ⅰ期临床试验研究,正在开展Ⅰb 期研究。同时该药在日本药品和医疗器械局(PMDA)获批下正在日本开展针对PTCL和复发或难治性成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)的桥接试验及在我国台湾食品药物管理局(TFDA)批准下进行进口注册和实体瘤联合用药等不同适应证的临床研究。

        单克隆抗体

        CCR4 单 克 隆 抗 体 mogamulizumabMogamulizumab 为一种趋化因子受体4(CCR4)的单克隆抗体,通过其结构上的去岩藻糖基发挥潜在抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)作用。在Ⅱ期研究中,mogamulizumab治疗CCR4(+)的复发ATLL 患者,ORR 为50%(13/26),8 例达到CR,中位PFS 期为5.2 个月,中位OS 期为13.7 个月。基于此,日本在2012年批准mogamulizumab用于治疗ATLL。另一项研究采用mogamulizumab治疗38例CCR4(+)的复发PTCL 或皮肤T 细胞淋巴瘤(CTCL)患者,CR率和ORR分别达到14%和35%,中位PFS期为3 个月。一项随机Ⅱ期研究对长春新碱+环磷酰胺+大剂量多柔比星+泼尼松(VCAP)联合多柔比星+雷莫司汀+泼尼松(AMP)及长春新碱+依托泊苷+环磷酰胺+泼尼松(VECP)方案±mogamulizumab治疗初治ATLL患者的疗效进行了对比,在该研究中分别有29 例和24 例CCR4(+)ATLL 患者随机进人VCAP-AMP-VECP +mogamulizumab 组(A 组)和VCAP-AMP-VECP组(B 组)。AB 两组的CR 率分别为52%和、33%,AB两组的ORR分别为86%和75%。研究者认为,VCAP-AMP-VECP +mogamulizumab 联合化疗方案可以作为ATLL 患者初治的一个选择。在欧洲开展的mogamulizumab 治疗38例复发或难治性PTCL的Ⅱ期研究中,分别有11%和34%患者达到ORR和疾病稳定状态(SD)。

        抗体偶联药 Brentuximab vedotin为一种抗体偶联药物,由CD30的单克隆抗体和一种微管破坏剂单甲基auristatin E(MMAE)通过交联剂偶联而成。CD30为HL及系统性间变大细胞淋巴瘤(sALCL)的细胞表面标志物。Brentuximabvedotin 被CD30(+)肿瘤细胞内化后,释放MMAE发挥细胞毒作用。既往研究证实,brentuximab vedotin 对复发或难治性HL 有显著疗效,据2013 年ASH 年会报告,其在复发或难治性HL 患者中CR 率高达75%,该药现已获美国FDA、欧盟及加拿大的批准。2014年美国血液病学会年会(ASH)年会上公布了brentuximab vedotin 关键性Ⅱ期临床试验结果,研究纳入了58 例复发或难治性sALCL患者,结果为86%患者获缓解,其中CR 率为59%。首次接受brentuximab vedotin治疗的中位随访期为46.3 个月,中位OS 期为55.1 个月,4年OS率达到64%,中位PFS期为20个月。获得CR 的38 例患者中有19 例(50%)在最后1 次随访时仍保持缓解,中位OS 期和PFS 期均未达到。16 例CR 患者接受了HSCT,其中位OS 期和PFS期也均未达到。22例CR但未接受HSCT的患者中位PFS 期为39.4 个月,中位OS 期未达到。未接受任何后续抗淋巴瘤治疗的8 例CR 患者仍维持CR。基于此,美国FDA 及欧洲药品管理局(EMA)批准该药用于治疗一线及以上化疗失败的sALCL 患者。此外,在该研究中brentuximab vedotin 的4 年OS 率高达64% ,提示brentuximab vedotin 治疗sALCL 可获得较长期的疾病缓解,该结果支持对brentuximab vedotin 用于更早期治疗应行进一步评估。

        在另外一项brentuximab vedotin 治疗34 例PTCL 的Ⅱ期研究中,ORR 达到41%,中位PFS期为2.6 个月。而最近开展的一项Ⅱ期研究应用brentuximab vedotin 治疗32 例蕈样霉菌病/塞泽里综合征(MF/SS),ORR和1年PFS 率分别为70%和54%,提示brentuximab vedotin 也可能通过肿瘤微环境发挥作用。在一项应用brentuximab vedotin 与环磷酰胺+多柔比星+泼尼松(CHP)联合治疗26 例PTCL 患者的一线治疗研究中,CR 率及ORR 分别达到88% 和100%,两年OS 率和PFS 率分别为80%和54%。其他 阿伦株单抗(alemtuzumab)为 CD52单克隆抗体。在采用alemtuzumab 治疗PTCL的两项小样本Ⅱ期的研究中,ORR 分别为36%和60%。另有两项用alemtuzumab 一线治疗PTCL 的Ⅲ期研究结果暂未揭晓。PD-1/PD-L1抗体在多种肿瘤中均表现出不同凡响的疗效,目前美国一项用PD-L1抗体治疗MF/SS的研究正在进行中。Zanolimumab 为CD4 的单克隆抗体,其在Ⅱ期研究中治疗21 例PTCL 患者的CR率和ORR分别为10%和24%。

        小分子激酶抑制剂

        ALK 基 因 小 分 子 激 酶 抑 制 剂 Crizotinib为靶向ALK 基因的小分子激酶抑制剂。意大利研究者对crizotinib 治疗11 例复发或难治性ALK(+)非霍奇金淋巴瘤(NHL)的疗效进行了研究。结果为,10 例患者(90.9%)达到ORR,9例ALCL 患者全部达到CR,两例DLBCL 患者中有1 例达到部分缓解(PR)。获得CR 的患者重复检测ALK 转阴,提示达到了分子水平的缓解。两年PFS 期和OS 期分别63.7%和72.7%,提示crizotinib 治疗ALK(+)的ALCL 患者高度有效。

        Aurora A 激酶抑制剂 Alisertib 是 Aurora A激酶的小分子抑制剂,在Ⅱ期试验中治疗48例复发或难治性NHL患者(含8例PTCL),其总体ORR 为27%,PTCL 患者的ORR 为50%。目前一项关于alisertib 选择性治疗复发或难治性PTCL的Ⅲ期临床研究尚在进行中,此外临床前研究显示,alisertib与romidepsin对PTCL有协同抑制作用。

        法尼基转移酶抑制剂

        Tipifarnib为法尼基转移酶抑制剂,其被用于治疗8 例PTCL 患者,有3例患者达到CR,1例患者达到PR。

        其他药物

        据来那度胺治疗复发或难治性PTCL 的3项Ⅱ 期研究报告,ORR 达到22% ~30% 。Denileukin diftitox 为一种包含IL-2 和白喉毒素的融合蛋白,可选择性作用于表达IL-2 受体(CD25)的细胞,其被单独应用治疗27例复发或难治性PTCL 患者的ORR 为48%,且CD25(+)患者高于CD25(-)患者(62% 对46%),中位PFS期为6个月。目前denileukin diftitox+CHOP用于PTCL 一线治疗研究正在进行中。硼替佐米治疗15 例PTCL 和CTCL 患者的ORR 为67%。Selinexor为核输出蛋白(NEP)XPO1抑制剂,在Ⅰ期试验中被用于治疗7 例复发或难治性PTCL,CR和PR各1例,有望后续开展Ⅱ期试验。此外,PI3K 抑制剂、抗KIR3DL2 抗体以及有机砷剂darinaparsin的相关研究均在进行中。

        小结

        对于PTCL的初诊患者,除ALK(+)的ALCL及早期NK/T细胞淋巴瘤外,预后均欠佳;在复发患者中,除CD30(+)或ALK(+)ALCL以外,其他预后都很差。因此,建议初诊的预后不良亚型患者及复发/难治性患者积极参加临床试验。同其他肿瘤相似,在外周T 细胞淋巴瘤的治疗中,细胞毒药物提高疗效的空间不大,未来更多地希望被寄托于靶向药物上。在新近开发的靶向药物中,除特异性作用于CD30 抗原的brentuximab vedotin 及作用于ALK 基因的crizotinib 有显著疗效外,其他泛靶向药物有一定效果,但均不理想。笔者认为,今后除研究新靶向药物、发掘新治疗靶点外,还可以探索靶向药物之间、靶向药物与细胞毒药物之间的联合治疗策略。

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