肿瘤

第十一届国际络病学大会肿瘤学论坛报道

作者:寒林 整理 来源:中国医学论坛报 日期:2015-06-18
导读

          5月29~30日,一年一度的国际络病学大会如期而至。此次大会可谓是“群贤必至,盛况空前”,18位生物医药领域的两院院士及2000余位国内外专家学者现场参会,同时大会还通过视频连线与全国范围内38个分会场进行了直播,35000余名专家学者共享大会全部内容。

        

      5月29~30日,一年一度的国际络病学大会如期而至。此次大会可谓是“群贤必至,盛况空前”,18位生物医药领域的两院院士及2000余位国内外专家学者现场参会,同时大会还通过视频连线与全国范围内38个分会场进行了直播,35000余名专家学者共享大会全部内容。

        在肿瘤学分会场,河北医科大学第四医院单保恩教授担任会场主席,北京大学肿瘤医院朱广迎教授、陕西省肿瘤医院姚俊涛教授、河南省肿瘤医院葛红教授及重庆市中医院孟令占教授也出席并主持大会报告环节。分会场报告专家聚焦肿瘤转移防治及患者生活质量改善,通过分享近年来的新进展及新思路同与会者进行了交流与讨论。会议期间,英国卡迪夫大学副校长、肿瘤研究所所长姜文国教授和广东省中医院张海波教授还针对多信号通路抑制在肿瘤转移治疗中的应用及肿瘤相关性疲乏的相关内容接受了专访。现整理部分内容与读者分享。

        多信号通路抑制――肿瘤转移控制新方向

        姜文国教授介绍,肿瘤是由先天/环境因素所导致的基因和行为异常,其根本是无序无节制的增长和远处转移。而癌细胞异常的一个突出特征即是多途径信号传导失常,包括FAK、ALK、血管生成、mTOR、Wnt等通路的基因变异、扩增等。目前研究者针对某一信号通路的异常开发了相应的拮抗剂,因此形成了一系列单信号通路抑制剂,如抗血管生成的小分子抑制剂等。研究也证实这些单信号通路抑制剂对治疗肿瘤具有一定疗效,但作用也依然有限。事实上,肿瘤的多个信号通路并非孤立存在,其相互联络并相互影响,当其中一条通路被阻断时,其他通路即可快速发生代偿反应,这也就是单信号通路抑制剂作用有限或易发生耐药的原因。由此可以看出,多个关键靶点同时阻断即分子靶向药物联合治疗可能更加有效。另外,开发多通道阻断剂也是较佳策略。

        从2012年开始,英国卡迪夫大学即和以岭医药研究院开展了系列合作研究,研究结果发现,络病理论指导下由16味中药组方而成的养正消积胶囊在肿瘤治疗中具有多信号通路阻断作用,这些通路包括AKT、HGF/cMET、FAK、SHH等。

        AKT信号通路是细胞中的核心通路,其与细胞生长、连接、迁移等多种功能密切相关,同时还与其他信号通路如Cdc42、NFκB、MAPK及OTOP等存在相互影响。基础研究表明,养正消积胶囊阻断AKT通路后,可同时对上述4条通路中的多个基因产生影响,这验证了不同信号通路之间存在的广泛影响。而利用肺癌细胞株开展的研究显示,养正消积胶囊可剂量依赖性地抑制AKT磷酸化,进而抑制肿瘤细胞黏附与转移。

        HGF是刺激细胞运动最强的细胞因子,其受体cMET在多种实体肿瘤均处于过表达状态。同样是在肺癌细胞中的研究表明,养正消积胶囊可明显抑制cMET磷酸化,从而抑制细胞游移。

        此外,有关养正消积胶囊对AKT、HGF/cMET、FAK及SHH信号通路的研究均表明,养正消积胶囊是一个多信号通路抑制剂,其进一步的研究值得期待。

        肿瘤腹腔转移的外科规范诊治与预防

        腹腔转移是肿瘤转移的重要途径之一,北京大学肿瘤医院薛侃博士介绍,半数Ⅳ期肿瘤患者存在腹腔转移,其预后较差,而临床诊疗存在不规范情况。目前认为,肿瘤腹腔转移多数是肿瘤突破浆膜面后播散,少数通过淋巴、血液等其他途径。肉眼阳性和细胞学阳性是肿瘤腹腔转移的两种类型,两者临床预后相似,但后者更易被忽略。

        在诊断方面,目前仍有较多患者在开腹后才发现腹腔转移,而诊断性腹腔镜可发现微小病灶,以胃癌为例,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐,对于进展期肿瘤、T3或N1的患者均应进行诊断性腹腔镜及腹腔灌洗液细胞学检查。

        在治疗方面,总体来说,缺乏有效治疗手段。对于肉眼阳性或细胞学阳性的患者,通常按照Ⅳ期肿瘤进行全身化疗。近年来的一些Ⅱ期研究结果提示我们,一些患者可以在化疗后阴转从而获得手术机会,得到长期生存;也有一些患者可以从腹腔热灌注化疗中获益。然而,Ⅲ期结果的缺乏依旧使得腹腔转移的治疗成为恶性肿瘤治疗的难点。近年来一些研究提示,手术可能会导致肿瘤播散,使得腹腔播散转移从治疗向预防的转变。

        因此,针对肿瘤腹腔转移的诊治现状,预防腹腔转移发生将是重要的研究方向。北京大学肿瘤医院季加孚教授和英国卡迪夫大学姜文国教授研究团队共同开展一项关于养正消积胶囊干预肿瘤腹膜转移的潜在价值及相关机制的研究,其前期结果提示,养正消积胶囊提取物可降低胃癌细胞的黏附能力,而这可能与其抑制Src激酶(对肿瘤的黏附、侵袭、增生、血管生成与转移有非常重要的作用)磷酸化,从而抑制其下游信号通路传导有关。进一步的动物实验也证实了体外研究的结果,即与对照组相比,养正消积胶囊提取物治疗组小鼠的腹膜转移结节数显著减少。

        以上结果表明,养正消积胶囊或可在肿瘤腹腔转移预防方面发挥作用。

        重视姑息治疗,提高肿瘤患者生活质量

        世界卫生组织(WHO)强调,姑息治疗是当代癌症治疗的重要组成部分,对改善患者生活质量、延长生存期具重要作用。研究表明,早期姑息治疗可使患者显著获益,其较标准治疗可显著改善肺癌患者生活质量和情绪、减少需接受强化临终期强化治疗的患者比例、延长患者生存。因此,重视姑息治疗对保证肿瘤患者生活质量有重要意义。

        我国传统中医药从“望闻问切”四诊开始即关注患者的不适症状至整个治疗过程;其不仅关注肿瘤病灶,更关注患者的整体状况,即正与邪、阴与阳、脏与腑的平衡。所以说,中医药在肿瘤治疗中具有优势。

        中医络病理论认为,在社会、心理、环境、生物、遗传等多种因素的影响下,机体气络-神经内分泌免疫(NEI)网络稳态机制被破坏,从而导致络气虚滞、脾肾亏虚,在此基础上痰瘀阻络、脉络滋生和热毒滞络,络脉息而成积,形成肿瘤。因此,与西医切除肿瘤或对肿瘤进行放、化疗的治疗策略有所不同,络病理论指导的肿瘤治疗强调“消积”与“养正”并重,即在抑制肿瘤病理损伤的同时提高机体的保护机制,即“扶正祛邪”,从而达到机体内外环境平衡,使肿瘤生长变慢,患者免疫能力提高,患者可荷瘤生存的同时,生活质量提高。

        养正消积胶囊是络病理论指导下,由16味中药组成的复方制剂,组方中黄芪、人参、灵芝等健脾补肾,莪术、鸡内金等散结通络,白花蛇舌草、半枝莲等解毒抗癌,可改善肿瘤患者的“络息成积”,从而有效改善临床症候,提高患者生活质量。目前,已有多项临床研究证实养正消积胶囊治疗各类肿瘤的疗效。一项研究纳入400例患者的研究表明,养正消积胶囊联合放化疗治疗可明显改善中晚期肺癌和食管癌患者的一般情况及中医症候,并有进一步提高整体疗效的潜力。

        山东省肿瘤医院肖军教授指出,中医整体调节的精髓在恶性肿瘤综合治疗和姑息治疗中大有作为。

        2015NCCN肿瘤相关性疲劳指南解读

        2015年美国国立综合癌症网络(NCCN)更新了肿瘤相关性疲乏指南,张海波教授对其中要点进行了介绍。

        定义及相关因素

        肿瘤相关性疲劳即与肿瘤相关的疲乏,为主观持续痛苦的,身体、情感或认知疲乏或与癌症及癌症治疗相关的力竭感,与近期活动不成比例,干扰正常身体功能的体验。肿瘤相关性疲劳是恶性肿瘤患者最常见的临床表现之一,发生率高达50%~90%,通常发生在联合治疗、密集化疗及高强度治疗过程中,并可持续至治疗结束后数月甚至数年。

        发病机制

        目前,与肿瘤相关性疲劳发生的相关机制学说包括与5-羟色胺(5-HT)失调、下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴功能失调、肌肉的改变和ATP代谢异常、迷走神经兴奋及24小时节律异常。

        评估

        肿瘤相关性疲劳是一种持续性的、主观性疲倦劳累体验,因此,评价肿瘤相关性疲劳的方法主要是疲乏评估量表。但是现在国内外并没有权威的统一的量表,不同的量表关注点以及评定标准不一。常用的评估量表包括癌症治疗相关疲乏功能评价量表(FACT-F)、多维度疲乏评估(MFI)、简明疲乏量表(BFI)、Piper疲乏量表(PFS)。但应指出的是,肿瘤相关性疲劳是一个主观性的多维症状,临床上尚无统一的诊断标准及疗效评价标准。

        治疗现状

        肿瘤相关性疲劳的干预措施包括非药物治疗和药物治疗。前者包括了合理运动、心理干预、康复治疗、睡眠治疗及营养咨询等,而后者则为纠正贫血、抗抑郁、止痛、应用中枢兴奋剂等。目前运动治疗中最常用的方法为有氧运动,但目前运动强度评价方法不同,且缺乏最佳的运动方案。此外,目前缺乏有氧运动的评价指标,有待未来研究探讨。

        西医对症治疗能一定程度上缓解肿瘤相关性疲劳,但对于中、重度乏力的患者,其疗效依然有限,且长期使用有一定的副作用。研究表明,中药在治疗肿瘤相关性疲劳方面可能具有较大潜力。养正消积胶囊的前期研究提示其具有一定的减轻放化疗相关性疲乏的作用,而MD安德森癌症中心的研究者则发现人参具有较好的治疗肿瘤相关性疲劳的作用。

        络病理论在肿瘤学科的应用

        以吴以岭院士为代表的专家团队基于临床需要和历史背景,创新性地形成了络病理论,用于指导各类复杂性疾病的治疗。上海中医药大学附属曙光医院周荣耀教授介绍,辨证论治是中医的诊疗特色。其中,症候反映的不仅是局部的病理表现还包括全身性的特征变化,是中医关注的焦点。络病理论围绕“调”的干预,认为在肿瘤治疗中,应强调在“消积”的同时不应忘记“养正”。而“养正”就要重视患者饮食,通过改善食欲、增加食量、增加体重、增强体力,提高生存质量,延长生存时间,这就是络病理念提出的改善证候这一肿瘤干预新策略,其确立了“健脾补肾、散结通络、解毒抗癌”治法,并组方成药即消正消积胶囊。

        一项有关养正消积胶囊联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床观察性研究(n=35)表明,养正消积胶囊可增强化疗的抗肿瘤作用,与对照组相比,养正消积胶囊可显著提高治疗近期有效率[完全缓解+部分缓解](P<0.05)。研究还显示,养正消积胶囊还可改善患者的临床症候、生活质量和免疫学指标(增加NK细胞和T细胞亚群比例),其中在症候改变中以改善纳呆、乏力最为明显。此外,养正消积胶囊减少中晚期非小细胞肺癌患者的化疗相关不良反应。

        另一项关于养正消积胶囊联合化疗治疗中晚期结直肠癌的临床观察性研究(n=60)同样证实了养正消积胶囊可有效治疗中晚期直肠癌,并改善患者临床症候、生活质量和免疫学指标[上调白介素(IL)-2和肿瘤坏死因子(TNF)水平]、减少不良反应发生。

        而体外细胞实验等基础研究进一步证实,养正消积胶囊对胃癌细胞、乳腺癌细胞、肠癌细胞及肺癌细胞均有直接抑制作用,这提示,养正消积胶囊可能在多种肿瘤治疗中均可发挥作用。

        ■专家访谈

        英国卡迪夫大学姜文国教授:中药复方制剂治疗肿瘤的机遇

        无论是正常细胞还是肿瘤细胞,其细胞学行为的产生都与信号通路传导分不开。早期研究者认为,一条信号通路控制细胞的一种细胞学行为,如果想要抑制细胞的这种行为,阻断这一条通路即可。但目前研究发现,一种细胞行为似乎有许多信号通路参与,且信号通路之间都存在相互联系,相互影响,密不可分。这也是西医中单信号通路抑制剂治疗肿瘤疗效有限的原因所在。

        还记得1996年研究者发现血管内皮生长因子(VEGF)时,大家都很激动,认为找到了攻克肿瘤的良方,通过抑制VEGF及其信号通路介导的肿瘤血管新生,即可切断肿瘤细胞的营养供应,从而杀死肿瘤细胞。但现实是,肿瘤患者接受血管新生抑制治疗生存获益有限,且费用十分昂贵。事实上,除VEGF抑制剂外,目前已开发出多种单信号通路抑制剂都逃不出作用有限的现实,且还有可能会出现肿瘤细胞耐药。

        目前,越来越多的研究者认为,在当前及未来相当长的一段时间,多信号通路抑制剂将是包括肿瘤在内的复杂性疾病治疗发展的方向。就如同高血压治疗的固定复方制剂,就是通过将不同作用机制的药物联合在一起,起到更强的治疗效果。值得一提的是,我国中药传统复方制剂与固定复方制剂有异曲同工之妙,其由多味药共同组成,可多靶点作用,整合起效。这也正是中华民族几千年智慧沉淀的最好体现,而“多信号通路抑制剂”这一治疗策略的备受关注可能将是我国传统中药复方制剂发展的新机遇。

        在络病理论指导下组方而成的养正消积胶囊即被证明是一个很好的多信号通路抑制剂,其对包括AKT、AKT、HGF/cMET、FAK、SHH等在内的多条肿瘤发生、进展、转移相关信号通路有抑制作用。虽然,目前从西医和现代科学角度仍不能对养正消积胶囊多信号通路抑制的具体机制做出很好的解释,但相信通过临床研究者的共同努力与持续探索、研究者方法的不断创新与发展,养正消积胶囊治疗肿瘤的机制将越来越清晰。

        广东省中医院张海波教授:我国肿瘤相关性疲劳的诊疗现状

        就当前来说,医生对肿瘤相关性疲乏的重视度不够,而患者的主观感受虽比较强烈,但其治疗意愿可能也并不高,这与西方国家有较大差距。造成这一现象的原因可能有以下几点。①在肿瘤患者的管理中,医生和患者可能最为关注的还是肿瘤本身的治疗,而患者疲乏等主观感受容易被忽视。②医生和患者对肿瘤相关性疲乏的认识不够,不认为这一疾病会对患者的生理功能及临床预后等产生较大影响。

        因此,我国临床上对患者肿瘤相关性疲乏的管理还处于非常初级的状态。但现在越来越多的医生与患者开始重视生存质量,随着肿瘤管理水平的提高,大家对肿瘤相关性疲乏的关注也会越来越多。

        对于肿瘤相关性疲乏的治疗,临床上已经有了一些实践。但事实上临床医生进行这些治疗的初衷并不是针对改善肿瘤相关性疲乏,而可能是针对导致其发生的病因,如贫血。而NCCN指南指出,患者体能储备和进行适当有氧运动是肿瘤相关性疲乏干预的首要措施,具有Ⅰ类证据。其次,心理干预也是非常重要的措施。众所周知,任何疾病的发病可能均包括了身心因素,心理治疗对于改善肿瘤患者的疲乏症状有效。但这两方面在我国的实施现状差强人意。

        为了增加大家对肿瘤相关性疲乏的关注,我们也做了一些工作,如对此次NCCN肿瘤相关性疲乏指南进行了翻译,希望能发表在国内的学术杂志上,让更多的临床医生看到。同时也希望能借助学会的力量进行一些有益的宣传。此外,我们也在进行一些中药治疗肿瘤相关性疲乏的研究,希望能给临床提供更多的治疗选择。

        在肿瘤治疗中,除关注肿瘤本身外,患者生活质量也是极其重要的方面。对于晚期肿瘤患者而言,提高患者临床疗效和生存质量,延长生存时间,是重要治疗目标。而吴以岭院士络病理论中提出的改善肿瘤症候的治疗新策略,正好与肿瘤姑息治疗理论相契合。前期研究提示在络病理论指导下组方而成的养正消积胶囊能有效改善患者证侯、减少放化疗不良反应,是肿瘤患者的良好选择。

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